前庭性偏头痛相关视觉性眩晕发病机制的研究进展△

牛玉格 张道培 张怀亮,

前庭性偏头痛(vestibular migraine,VM)是临床常见的眩晕与偏头痛共存的前庭疾病,是引起发作性前庭症状的最常见的原因之一[1]。VM的典型前庭症状是自发性眩晕、位置性眩晕、视觉和头动诱发的眩晕,以及头动诱发的头晕伴恶心[2,3]。目前,国内外开展的有关VM相关视觉性眩晕的研究有限,尚不能为VM的诊疗提供依据支持,但视觉性眩晕对于构建VM的特异性诊断模型具有重要意义。因此,本文就VM相关视觉性眩晕的临床症状、可能影响因素和潜在发病机制进行综述,以期进一步加深临床医生对VM的认识。

1 VM相关视觉性眩晕的临床表现

VM是导致眩晕的最常见的神经学原因,成年人口中的患病率为1%～2.7%[4]。但VM仍然是一种低识别率的疾病,临床诊断率仅为1.8%～20%[4,5]。VM的诊断困难主要是由于其复杂多变的临床表现,因而被称为前庭疾病中的“变色龙”[6]。其中,视觉诱发的眩晕已被列为符合VM诊断的前庭症状之一,然而其发病机制尚不清楚。

VM患者因身处复杂的视觉环境而可能触发或加重前庭症状,包括眩晕、轻度头痛、不稳定和定向障碍[7]。研究表明,在发作间期,88.6%的VM患者描述了不同程度的视觉干扰,并经历过各种视觉刺激导致的头晕,最常见的是超市过道、复杂的图案、电影(3D、IMAX和动作)、射击视频游戏(玩家通过化身的眼睛看到动作)、滚动的电子屏幕(例如智能手机、平板电脑和电脑)、光流(例如开车经过一排或一棵树或混凝土障碍物)以及快速移动或旋转的物体(例如挡风玻璃、雨刷和天花板风扇)[8]。

2 影响VM相关视觉性眩晕的可能因素

2.1焦虑状态 VM患者合并焦虑患病率明显增加,Bednarczuk等[9]在基线和时间压力下,使用“Rod and Disk”(杆框试验)任务分别调查了健康对照组和VM患者中时间压力和焦虑状态对视觉依赖的交互作用,结果发现焦虑程度较高的健康个体在时间压力下对视觉的依赖程度较低,而在VM患者中则观察到相反的情况。Staab等[10]的研究表明,非情境性(特质)和情境性(状态)焦虑可能也会对凝视控制产生不利影响,降低对视觉目标的凝视稳定性,并可能导致慢性主观眩晕和视觉性眩晕发作。因此,焦虑状态可能会增加VM患者的视觉依赖性,进而导致头晕或眩晕的发生。

2.2晕动病共病 VM患者容易出现晕动病共病现象,是视觉因素诱发VM的特征之一。VM患者不仅对运动刺激表现出较强的易感性,而且对于能产生运动幻觉的视觉刺激也有不同程度的反应。Lim等[11]对18例VM患者和13例年龄匹配的健康受试者,使用视觉运动范式,在刺激视网膜视野和头部姿势两种情况下量化姿势稳定性,并在视觉刺激休息期间,使用主观10分晕动量表来衡量每个试验引起的头晕和/或恶心的严重程度,结果发现VM患者在保持安静站立时,视觉依赖性较高,姿势系统稳定性较低,并可能与晕动病的易感性有关。

2.3年龄 一项研究显示,年龄大于40岁的受访者患VM的几率是40岁以下受访者的2.36倍[4],表明VM的发病与年龄存在一定的相关关系。姿势控制需要神经系统成功地整合视觉、前庭觉和躯体感觉,以保持直立的稳定性和外部环境的定向。由于正常衰老或疾病,前庭和躯体感觉系统的退化,大脑在姿势维持期间更多地依赖视觉系统。Wiesmeier等[12]分析了20例平均年龄为74岁的健康老年人的姿势控制,发现与年轻人相比,老年人的自发摆动幅度和速度更大,摆动频率更高。此外,年龄对多项视觉功能也存在不同程度的影响[13],其中对比敏感度是人类视觉系统最基本的功能之一,它是检测空间对比度(例如,区域之间的非色差亮度差异)的能力。日常生活中的许多活动,如寻找物体、看到楼梯、注意到移动的物体,都依赖于这种能力。Zhuang等[14]的研究结果表明巨细胞和旁细胞通路的对比敏感度总体上随着年龄的增加而降低,并且在大于50岁的人群中巨细胞通路的对比敏感度可能会更显著降低。另外,Bermudez等[15]发现40岁以上人群前庭知觉阈值增加。因此,与年龄相关的前庭和躯体感觉系统退化、对比敏感度降低、前庭知觉阈值增加等可能在不同方面影响了VM患者的视觉依赖性。

另外,脑白质病变与VM的发病也存在一定的相关关系[16]。最近的一项研究发现,与年龄相匹配的健康人相比,经历过视觉刺激引起眩晕的患者通常有更多的脑白质病变[17]。研究人员认为脑白质病变干扰了负责反馈抑制的皮质下区域,从而导致暴露在视觉刺激下的前庭反应过度。而另一项研究则表明脑白质病变与视觉性眩晕无相关性[18]。因此,脑白质病变与VM的关系及具体机制还需进一步探讨。

3 VM相关视觉性眩晕可能的发病机制

3.1解剖生理联系 前庭-丘脑-皮质水平多模式感觉整合和处理失调可能是VM的发病机制之一。丘脑是前庭通路中的一个重要感觉中继站,参与前庭、视觉和本体感觉输入的多感觉整合和处理。前庭信息与躯体感觉和/或视觉输入一起,通过腹侧后外侧、腹侧后内侧、丘脑腹侧后下核和外侧膝状核传递[19]。顶叶、颞叶和岛叶皮质和参与空间定向的皮质区域(如初级体感皮质、初级视觉皮质)中的多通道关联区参与了前庭信息的处理[20,21]。顶岛前庭皮质(PIVC)和后岛叶皮质(PIC)是前庭皮质网络的关键区域,PIVC和PIC虽然相邻,但在视觉和前庭信号的整合中扮演着不同的角色。Frank等[22]发现这两个区域都对前庭热量刺激有反应,但只有右侧PIVC的激活模式可靠地代表了热量刺激的方向。相反,在视觉物体运动刺激时,PIVC的活动受到抑制,而PIC则表现出激活。另外,Wirth等[23]发现PIVC和PIC均与岛叶/外侧沟、颞上皮层和额下回有同侧连接。然而,PIVC与顶后皮质和额叶下部皮质相连,而PIC与颞叶上皮层和顶下皮质相连。因此,可以推测,PIVC和PIC激活模式的不同,可能导致了不同VM患者对于前庭刺激和视觉刺激的敏感性不同。

事实上,大脑皮层中的多个脑区都存在视觉-前庭反应的细胞,并且多个脑区的神经元活动都参与了多感觉整合任务的处理过程,某个特定脑区的功能激活减弱并不能完全削弱视觉-前庭整合的自身运动感知[24]。因此,在VM患者中,多感觉区域的网络式连接可能最终共同影响到了视觉和前庭信息的整合。

3.2视觉与前庭

3.2.1凝视不稳定 以往的研究显示在复杂的视觉环境中,凝视不稳定与姿势摆动增加有关[25]。视觉凝视在姿势控制中起着至关重要的作用,因为它们最大限度地减少了光流和视网膜滑移,从而降低了紧随其后的姿势反应幅度[26]。Chaudhary等[27]的研究结果显示,在视觉诱导眩晕的成年人中,随着任务难度的增加,注视不稳定性增加,导致姿势摆动增加。此外,在有移动背景的情况下,姿势摆动频率明显更高,因此,当VM患者凝视不稳定时,出现视觉因素诱发的眩晕频率可能就会更高。

3.2.2视觉前庭整合缺陷 在生理状态下,人体为了区分由头部运动和外部物体运动引起的视网膜信号,必须将前庭和视觉信号进行比较和整合[28]。而对于一些前庭功能障碍的人来说,在视觉复杂的环境中,视力和姿势会受到持续的影响。在移动背景的条件下,头部摆动显著增加,前庭系统可能不能从头部和身体的运动中获取准确的角加速度和线加速度信息,然后不稳定的视网膜图像中断了视觉和前庭系统之间的正常的相互作用,从而扰乱了自我运动的感知[29]。另外,Al-Sharif等[30]联合使用视觉前庭失配(visual-vestibular mismatch,VVM)问卷联合视觉依赖性测试以评估头晕、头痛患者的发病机制,发现VVM问卷阳性率与VM患者存在一定的相关性。因此中枢处理视觉-前庭信息的缺陷可能是VM患者易受视觉诱发的发病机制之一。

3.2.3感觉重塑受损 生理情况下,前庭系统通过检测头部在空间中的运动而编码自我运动信息,并在稳定凝视、控制平衡和姿势方面发挥重要作用[28]。而人体为了在不稳定的视觉输入的情况下实现姿势稳定,姿势控制系统应该更多地依赖前庭和本体感觉信息而不是视觉信息。但VM等前庭功能障碍患者在眩晕发作时会采取高风险的姿势控制策略,并保持应激状态,使空间定向强烈依赖视觉线索,这种特征被称为视觉依赖性[31]。当周围环境出现复杂的视觉信息时,人体感觉系统错误检测外部视觉信息,从而导致VM患者受复杂视觉刺激下而反复发作的临床特征。

3.3前庭中枢通路敏感化 前庭知觉阈值在辅助诊断VM等中枢性疾病方面显示出巨大优势。Bednarczuk等[32]发现,VM患者的反射性和知觉性前庭阈值上调,视觉运动暴露进一步提高了前庭阈值。King等[33]通过测量VM患者和前庭症状患者、偏头痛患者和正常受试者在中低频滚动倾斜中的自我运动知觉阈值,并通过描述前庭-眼球反射和前庭及头痛症状的严重程度,研究前庭中枢通路在VM中被敏化的假设,结果支持前庭核团由偏头痛相关的脑干区域敏化,同时被来自小脑小结和蚓垂的反馈抑制的致病模型。由于偏头痛相关三叉神经核团的敏感化可能影响了视觉系统的敏感性,因此三叉神经核-前庭核团在脑内的投射可能有助于发展为VM的偏头痛患者的前庭敏感化[34]。由于前庭功能障碍患者对环境视觉刺激高度敏感,一种可能的解释是视觉运动具有全面性效应,并抑制前庭阈值。然而,Bednarczuk等[32]的研究不支持这一观点,因为他们的研究仅证明视觉运动暴露对VM患者的前庭阈值有调节作用,而在良性阵发性位置性眩晕组中只观察到基线阈值的升高,并没有观察到视觉运动暴露后适应阈值的升高。

3.4神经递质

3.4.15-羟色胺 5-HT可能选择性地与不同受体结合,并通过抑制三叉神经系统反应、介导脑膜血管扩张、参与神经源性炎症反应、中枢敏化和疼痛调节等诸多方面影响VM的发病[35]。前庭核接受来自中缝背核、中缝苍白核、中缝隐核等核团的5-HT的神经传入,视觉皮层的兴奋性也受来源于中缝核团的5-HT投射的电刺激和直接应用5-HT的调节。曲普坦类药物是5-HT1b受体激动剂,已被推荐作为VM急性发作的治疗药物[36]。Basu等[37]研究了佐米曲普坦和舒马曲普坦对叙利亚仓鼠光相重置的影响,结果可能提示曲普坦类药物通过激活大脑其他地方和视网膜终端上的5-HT1b受体,从而减少这些区域视觉诱发的神经递质信号,最终起到缓解偏头痛的畏光反应的作用。因而可以推断VM患者在复杂视觉环境下,视网膜上的5-HT1b受体可能激活减少,导致5-HT清除受限,最终通过多个环节导致VM的发病。

3.4.2谷氨酸-谷氨酰胺 皮质扩布抑制学说被认为是VM的可能发病机制之一[36],而细胞外谷氨酸(Glu)或钾离子的浓度升高超过特定的阈值可能是导致皮质扩布抑制的最终共同步骤。Lin等[38]用7T功能质子磁共振波谱研究健康受试者在视觉刺激下的代谢变化,结果发现单次和重复的视觉刺激中,可以观察到少量(2%～11%)但显著的刺激引起乳酸、Glu和谷胱甘肽的水平增加以及天冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)和甘氨酸的水平下降。同时,血糖下降,氨基丁酸升高,但没有达到显著水平。此外,Gonzalez等[39]研究了27例女性偏头痛患者发作间期的Glu和Gln水平,结果发现偏头痛患者枕部区域中的Glu/Gln比值显著高于健康对照组。因此,对视觉因素敏感的VM患者,视觉注意可能通过降低PIVC内Glu-Gln循环的活性来跨膜式抑制PIVC的前庭处理,而PIVC中抑制性神经递质的浓度保持不变,这将使PIVC对兴奋性丘脑输入的反应变得更慢[40],从而影响前庭信号的加工处理,出现前庭症状。

4 小结

VM是临床异质性疾病,机制复杂,受多种刺激因素影响而反复发作,严重影响患者的生活质量。诊断困难是目前VM所面临的临床困境,VM相关视觉性眩晕的临床症状繁多复杂,探究其内在发病机制,不仅有助于构建VM的临床诊断模型,且为进一步的治疗方案提供理论基础。正确识别VM症状,制定针对VM患者的个体化治疗方案,对于改善患者的生活质量具有重要意义。