血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP联合检测在乙型肝炎肝硬化鉴别诊断中的价值

许才红　宋晨　钟宏文

【摘要】 目的：研究血清纖维化-4（FIB-4）、壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）、高尔基体蛋白73（GP73）、甲胎蛋白（AFP）联合检测在乙型肝炎肝硬化鉴别诊断中的价值。方法：选取2020年1月—2023年2月于赣州市赣县区人民医院就诊的乙型肝炎患者80例，按照是否发生肝硬化将其进行分组，其中发生肝硬化患者纳入硬化组（n=38），未发生肝硬化患者纳入对照组（n=42），比较两组肝功能生化指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）]，比较两组血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平，并采用ROC曲线分析上述指标的诊断价值。结果：两组ALT、AST、TBIL、ALB水平差异均无统计学意义（P>0.05），硬化组血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。由ROC曲线得知，FIB-4的AUC可达0.956，敏感度可达100%，特异度可达90.48%，截断值为3.32；CHI3L1的AUC可达0.956，敏感度可达94.74%，特异度可达92.86%，截断值为158.15 ng/mL；GP73的AUC可达0.904，敏感度可达94.74%，特异度可达76.19%，截断值为125.14 ng/mL；AFP的AUC可达0.734，敏感度可达60.53%，特异度可达85.71%，截断值为30.50 μg/L；联合诊断的AUC可达0.977，敏感度可达100%，特异度可达92.86%。结论：乙型肝炎肝硬化患者可采用FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP进行联合诊断，使患者可及时确诊并进行治疗。

【关键词】 纤维化-4 壳多糖酶3样蛋白1 高尔基体蛋白73 甲胎蛋白 乙型肝炎肝硬化

Value of Combined Detection of Serum FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP in the Differential Diagnosis of Hepatitis B Cirrhosis/XU Caihong， SONG Chen， ZHONG Hongwen. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -126

[Abstract] Objective： To study the value of combined detection of serum fibrosis 4 （FIB-4）， chitinase-3-like protein 1 （CHI3L1）， Golgi protein 73 （GP73） and alpha-fetoprotein （AFP） in the differential diagnosis of hepatitis B cirrhosis. Method： A total of 80 patients with hepatitis B admitted to Ganxian People's Hospital， Ganzhou City from January 2020 to February 2023 were selected and grouped according to the presence or absence of cirrhosis. Patients with cirrhosis were included in cirrhosis group （n=38）， and patients without cirrhosis were enrolled as control group （n=42）. Liver function biochemical indicators [alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， albumin （ALB）] were compared between the two groups. Serum FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP levels were compared between the two groups. ROC curve was used to analyze the diagnostic value of the above indicators. Result： There were no significant differences in ALT， AST， TBIL and ALB between the two groups （P>0.05）. The levels of serum FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP in cirrhosis group were significantly higher than those in control group， with statistically significant differences （P<0.05）. According to ROC curve， the AUC， sensitivity， specificity and cut-off value were 0.956， 100%， 90.48% and 3.32 of FIB-4， 0.956， 94.74%， 92.86% and 158.15 ng/mL of CHI3L1， 0.904， 94.74%， 76.19% and 125.14 ng/mL of GP73， and were 0.734， 60.53%， 85.71% and 30.50 μg/L of AFP. The AUC， sensitivity and specificity of combined diagnosis were 0.977， 100% and 92.86%. Conclusion： The combination of FIB-4， CHI3L1， GP73 and AFP in the diagnosis of hepatitis B cirrhosis can diagnose and treat patients in time.

[Key words] Fibrosis 4 Chitinase-3-like protein 1 Golgi protein 73 Alpha-fetoprotein Hepatitis B cirrhosis

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏病变为主的一种传染病，其主要临床症状为食欲减退、上腹部不适、肝区疼痛等，部分患者可出现黄疸、发热和肝大伴有肝功能损害等，严重者甚至发展成肝硬化或肝癌等不良结局[1]。肝硬化的主要表现为肝脏炎症-坏死-再生，此过程在肝纤维化形成过程中起到关键作用，如果损伤因子一直存在，最终将导致肝硬化[2]。肝活组织检查是肝硬化诊断的金标准，但其存在有创的限制，且具有较强的主观性，在临床实践中存在很多不足之处，因此，无创性的诊断方法成为临床的研究热点。

血清纤维化-4（FIB-4）主要是用于评估慢性肝炎患者肝纤维化程度的指标，壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）是由人类CHI3L1基因编码的一种分泌性蛋白，相关研究证实，CHI3L1在肝细胞的表达中极为丰富，可作为肝硬化的诊断指标。高尔基体蛋白73（GP73）是一种表达于肝、胆管内皮细胞的高尔基体膜蛋白，在肝细胞中很少表达，当发生肝硬化时，其表达水平增高，可作为肝硬化的早期敏感指标[3]。甲胎蛋白（AFP）是肿瘤标志物的一种，在临床上主要用于原发性肝癌及其他恶性肿瘤的辅助诊断[4]，为研究FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP联合检测在乙型肝炎肝硬化鉴别诊断中的價值，本文做了以下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2023年2月于赣州市赣县区人民医院就诊的乙型肝炎患者80例作为此次试验的研究对象，纳入标准：（1）经临床诊断均符合乙型肝炎诊断[5]；（2）硬化组经病理学均符合肝硬化诊断[6]；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）合并其他类型肝炎病毒感染；（2）存在由酒精或药物等方面引起的肝脏损伤；（3）存在恶性肿瘤；（4）存在自身免疫性疾病。按照是否发生肝硬化将患者进行分组，其中发生肝硬化患者纳入硬化组（n=38），未发生肝硬化患者纳入对照组（n=42）。本研究经赣州市赣县区人民医院医学伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》。患者均对本研究知情同意。

1.2 检测方法

采集患者清晨空腹静脉血3～5 mL，3 500 r/min离心5 min，分离血清，于-80 ℃的冰箱中保存，采用电化学发光免疫分析法（Roche Cobas E601型全自动电化学发光免疫分析仪）检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB），采用酶联免疫吸附法（美国Bio-Tek公司ELX800型酶标仪）检测CHI3L1、GP73和AFP。FIB-4的计算公式为年龄（岁）×AST（U/L）/血小板计数（×109/L）×ALT（U/L）的平方根。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组一般资料，包括性别、年龄、饮酒史、吸烟史等。（2）比较两组肝功能生化指标，主要包括ALT、AST、TBIL、ALB，其中ALT的正常范围为0～40 U/L，AST的正常范围为0～40 U/L，TBIL的正常范围为3.4～17.1 μmol/L，ALB的正常范围为35～51 g/L。（3）比较两组FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP，FIB-4的正常范围为1.45～3.25，<1.45表示为无明显肝纤维化或只有2级以下的肝纤维化，>3.25者为纤维化程度为3、4级或以上；CHI3L1<79 ng/mL时，提示为无显著纤维化；GP73≥85 ng/mL，可诊断为显著肝纤维化，GP73≥135 ng/mL，可诊断为肝硬化；AFP成人正常范围<25 μg/L。

1.4 统计学处理

本文数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用字²进行检验，计量资料均以（x±s）表示，组间比较采用t进行检验，以P<0.05表示差异有统计学意义，并绘制ROC曲线，计算曲下面积（AUC），分析不同指标对乙型肝炎肝硬化的诊断准确性。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组年龄、性别及饮酒史差异均无统计学意义（P>0.05），硬化组患者吸烟史比例显著高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2 两组肝功能生化指标比较

两组ALT、AST、TBIL、ALB差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平比较

硬化组血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 血清FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP诊断乙型肝炎肝硬化的ROC曲线分析

由ROC曲线得知，FIB-4和联合诊断的敏感度最高，可达100%，其次为CHI3L1和GP73，其敏感度均可达94.74%，CHI3L1和联合诊断的特异度最高，可达92.86%，其次为FIB-4，其特异度为90.48%，见表4、图1。

3 讨论

肝硬化是肝纤维化的晚期阶段，我国由HBV导致的肝硬化占比高达75%，目前临床上诊断肝纤维化的金标准是进行肝穿刺活检，其存在创伤大、并发症多、重复性差等不足，随着医学影像化的发展，近年来，常规彩超也逐渐应用于肝纤维化的诊断，但其存在敏感度不足，不利于患者早期诊治。因此，早期进行有效的肝硬化指标的诊断具有重要的临床意义。相关研究证实，FIB-4指数可反映肝脏纤维化的程度[7]。本次试验结果显示，硬化组患者血清FIB-4显著高于对照组，且由ROC曲线得知，FIB-4的AUC可达0.956，敏感度可达100%，特异度可达90.48%，此结果提示为，FIB-4可作为诊断肝硬化的临床指标，这是因为：FIB-4指数将患者的年龄、PLT、AST、ALT等指标进行计算，其计算值可用于诊断肝纤维化，且FIB-4指数的高低，与肝纤维化程度有关，因此，FIB-4指数在临床上常作为未来肝硬化的预测指标[8]。

CHI3L1是一类与炎症有关的生物标志物，是结缔组织细胞的生长因子，在组织重塑、癌细胞增殖、抗体凋亡等过程中均起到重要作用，CHI3L1在肝脏中的表达水平远远高出其他组织，是肝特异度或高度肝富集基因[9-10]。本次研究结果发现，硬化组患者血清CHI3L1显著高于对照组，且由ROC曲线得知，CHI3L1的AUC可达0.956，敏感度可达94.74%，特异度可达92.86%，此结果提示，CHI3L1可作为诊断肝硬化的临床指标，分析其原因：（1）在乙型肝炎患者发展成为肝硬化的过程中，持续的炎症导致肝实质被大量破坏，CHI3L1相应的增加以促进机体的自我修复，因此，肝硬化患者体内的CHI3L1水平显著高于乙型肝炎患者[11]；（2）肝内CHI3L1主要来源于肝巨噬细胞和肝星状细胞，是成纤维细胞和肝星状细胞的生长因子，可经过肝星状细胞并促进造血干细胞分化为肌纤维母细胞，当患者肝内发生纤维化时，CHI3L1会随之增高[12-13]。

GP73在正常人的肝脏中，主要在胆管上皮细胞中表达，在肝细胞中仅有少量表达，但在肝炎患者体内，GP73的表达水平显著上升[14]，本次试验显示，硬化组患者体内血清GP73显著高于对照组，且由ROC曲线得知，GP73的AUC可达0.904，敏感度可达94.74%，特异度可达76.19%，此结果提示，GP73可作为诊断肝硬化的临床指标，分析其原因：GP73的异常表达可能与肝细胞的广泛变性、坏死，肝小叶纤维支架塌陷有关，进而残存的肝细胞无序排列再生，形成再生结节，最终导致肝硬化[15-17]。本次試验还显示，AFP的AUC可达0.734，敏感度可达60.53%，特异度可达85.71%，提示AFP为诊断肝硬化的临床指标，究其原因：当患者肝脏发生纤维化时，肝细胞受到损伤，幼稚肝细胞上升，患者体内AFP水平会显著增加[18-19]。但相关研究表示，AFP的敏感度较低，无法作为单一的诊断指标[20]，因此本研究将上述指标进行联合检测，发现联合检测的AUC可达0.977，敏感度可达100%，特异度可达92.86%，由此可见，联合检测的诊断率显著高于单一指标，可在临床上推广使用。

综上所述，FIB-4、CHI3L1、GP73、AFP等指标均与乙肝患者肝硬化密切相关，均可在一定程度上反应肝硬化，为提高临床诊断效率，可将上述指标进行联合检测，为临床提供一定的参考价值。

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