二冬消渴方治疗阴虚热盛型2型糖尿病性干眼的临床疗效及对血清IL-17、IL-1β的影响

孙心怡,姬慧杰,石李,沈乎醒,余江毅,董莹莹

(1. 南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029;2. 南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023)

中医药治疗本病具有一定优势。糖尿病患者多因饮食不节损伤脾胃,导致郁热内生损伤阴津,久致肾精亏损、虚火内生、目失润养,发为糖尿病干眼。阴虚热盛证为糖尿病干眼的常见证型[4]。二冬消渴方为江苏省名中医余江毅教授治疗糖尿病的经验方,可有效改善糖尿病干眼患者的临床症状[5]。本研究旨在通过临床试验进一步验证二冬消渴方对阴虚热盛型T2DM性干眼的临床疗效及其对患者血清白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-1β(IL-1β)的影响以探讨其作用机制,并为T2DM性干眼的治疗提供临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究所有病例均来自2019年1月至2022年1月在江苏省中医院内分泌科、眼科就诊的阴虚热盛型T2DM性干眼的门诊及住院患者。采用SPSS 25.0生成的随机数字将患者随机分为治疗组和对照组各55例。治疗期间,治疗组有1例服药后出现腹泻并退出研究,治疗组与对照组各有4例失访,治疗组完成研究50例,对照组完成研究51例。2组患者性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)基线资料比较无统计学差异(P>0.05),见表1。本研究由江苏省中医院伦理委员会审批通过(批号:2018NL-143-02),所有患者均自愿参与并签署知情同意书。

表1 2组患者基本资料比较Table 1 Comparison of basic information between the two groups of patients

1.2 诊断标准

1.2.1 T2DM诊断标准 参考美国糖尿病协会提出的诊断标准(2019年)[6]:典型糖尿病症状(多饮、多食、多尿、体质量下降)加上随机血糖≥11.1 mmol·L-1,或空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol·L-1,或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。符合上述诊断标准并排除其他类型糖尿病即可诊断。

1.2.2 干眼诊断标准 参考《干眼临床诊疗专家共识(2013年)》[7]制定干眼诊断标准。①有眼部干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、视力波动等主观症状之一和泪膜破裂时间(BUT)≤5 s或Schirmer Ⅰ试验(SⅠT)(5 min)≤5 mm可诊断为干眼;②有眼部干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、视力波动等主观症状之一和5 s

1.2.3 中医辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则:试行》[8]、《中医病证诊断疗效标准》[9]中阴虚热盛证的辨证标准。主症:眼球干涩,白睛微红,灼热、磨痛、眼痒,视物模糊;次症:口咽干燥,失眠心烦,潮热盗汗,大便干结,小便短黄;舌脉:舌质红少津,苔薄黄,脉细数。符合全部主症及次症,结合舌脉,即可辨证为阴虚热盛证。

1.3 纳入标准

①既往诊断为T2DM且入组前血糖控制达标(糖化血红蛋白≤7%);②符合干眼诊断标准及阴虚热盛证辨证标准;③年龄≥20岁且≤80岁;④除糖尿病视网膜病变及糖尿病性白内障外,无其他眼部活动性病变,无全身严重系统疾病;⑤近3月内无眼部用药史;⑥近6月内无眼前后节手术及眼部外伤史;⑦近6月内无角膜接触镜佩戴史;⑧自愿参加试验并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①近1月内出现糖尿病酮症酸中毒等其他急性并发症或感染;②除T2DM外其他原因引起的血糖升高;③风湿免疫疾病或甲状腺功能亢进症导致的干眼;④处于哺乳期或妊娠期;⑤合并其他结膜、角膜病变,泪道堵塞等眼表疾病;⑥正使用其他方案进行干眼治疗;⑦精神疾病患者。

由图可见,随着乳化剂用量的增加,聚合物的分子量增大.电化学聚合机理也进一步印证了乳化剂用量越多,形成的胶束数越多,则双基终止的概率减小,聚合物的分子量增大.

2 方法

2.1 治疗方法

对照组予基本降糖方案联合玻璃酸钠滴眼液外用治疗,基本降糖方案为根据血糖予以口服降糖药和(或)皮下注射胰高血糖素样肽-1受体激动剂和(或)皮下注射胰岛素治疗;玻璃酸钠滴眼液(批号:H20171192;生产公司:参天制药有限公司;规格:每支5 mL),每次1～2滴,每日3次。

治疗组在对照组治疗基础上加服二冬消渴方,药物组成:天冬10 g,麦冬10 g,天花粉10 g,夏枯草10 g,石斛10 g,淮山药15 g,葛根15 g,鬼针草15 g,川黄连3 g,每日1剂,由江苏省中医院中药房统一煎取至400 mL,每次200 mL,早晚服用。

2组疗程均为4周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及临床疗效评价 于治疗前后评价并记录2组患者中医主、次症积分。询问并记录患者眼部症状,包括:眼球干涩、白睛微红、灼热、磨痛、眼痒、视物模糊,根据症状进行评分:无症状0分、轻度症状2分、中度症状4分、重度症状6分,以上6项为主症评分。询问并记录患者全身症状,包括:口咽干燥、失眠、心烦、潮热盗汗、大便干结、小便短黄,根据症状进行评分:无症状0分,轻度症状1分、中度症状2分、重度症状3分,以上6项为次症评分。具体评分见表2～3。

表2 阴虚热盛证主症评分标准Table 2 Scoring criteria for main symptoms of yin deficiency and heat excess

表3 阴虚热盛证次症评分标准Table 3 Scoring criteria for secondary symptoms of yin deficiency and heat excess

中医临床疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则:试行》[8],使用尼莫地平法计算治疗前后症状量化积分,疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。疗效指数≥90%为治愈;90%>疗效指数≥70%为显效;70%>疗效指数≥30%为有效;疗效指数<30%为无效。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.2.2 眼表指标检测 于治疗前后检查2组患者眼表指标变化情况。①BUT:用0.9%生理盐水湿润荧光素钠试纸,将着色部位涂于患者双眼下睑内侧,让患者瞬目后睁眼,裂隙灯显微镜用钴蓝光观察,记录泪膜出现第一个破裂干燥斑的时间,测3次,取平均值。②FL:使用荧光素钠染色后,裂隙灯观察角膜染色情况,将角膜划分为4个象限,根据象限进行记分:无染色,记0分;0～30个点状着色,记1分;>30个点状染色但未融合,记2分;片状染色,记3分。最终将4个象限记分相加为患者FL评分,分值越高,代表症状越严重。③SⅠT:将泪液滤纸有刻度一端从“0”处反折,将折端放置于下睑内中外1/3交界处,嘱患者闭目,5 min后取下滤纸,读取滤纸上湿润的刻度。

2.2.3 血糖及胰岛功能相关指标检测 于治疗前后嘱患者空腹,晨起静息状态下采肘静脉血,检测FBG、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP),餐后2 h抽取肘静脉血检测餐后2 h血糖(PBG)。标本送至江苏省中医院检验科进行检测。采用胰岛素分泌功能指数(HOMA-β)评估胰岛素分泌水平,采用胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估胰岛素抵抗水平。

2.2.4 血清炎症指标检测 于治疗前后抽取2组患者空腹静脉血,3 500 r·min-1离心5 min,取上清。采用ELISA法检测患者血清IL-17及IL-1β水平变化情况。使用人IL-17检测试剂盒(南京博研生物有限公司,货号:BY-EH110343)和人IL-1β检测试剂盒(南京博研生物有限公司,货号:BY-EH110351),按照试剂盒说明书步骤进行检测。

2.2.5 安全性观察 治疗前后检测血常规及肝肾功能变化情况,治疗期间观察并记录患者不良反应发生情况。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients before and after treatment

3.2 2组患者中医临床疗效比较

结果见表5。

3.3 2组患者治疗前后眼表指标比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后眼表指标比较Table 6 Comparison of ocular surface examination indexes between the two groups of patients before and after treatment

3.4 2组患者治疗前后血糖及胰岛功能比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后血糖及胰岛功能比较Table 7 Comparison of blood glucose and pancreatic islet function between the two groups of patients before and after treatment

3.5 2组患者治疗前后血清炎症指标比较

结果见表8。

表8 2组患者治疗前后血清炎症指标比较Table 8 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups of patients before and after treatment pg·mL-1)

3.6 安全性评价

治疗期间,2组患者一般情况良好,治疗组1例患者服药后出现腹泻,其余均未出现明显不良反应,2组治疗前后血常规、肝肾功能均未见明显异常。

4 讨论

糖尿病是目前临床最常见的全身性疾病之一,其患病率逐年增加,极大增加了患者的家庭经济负担。近年来,糖尿病干眼的发病率呈显著上升趋势,然而由于糖尿病角膜神经病变引起角膜敏感性降低,糖尿病干眼患者早期眼部症状往往不甚明显[10],导致干眼症的诊断和治疗被推迟,错失治疗最佳时机。糖尿病可引起广泛的微血管病变、神经病变和异常代谢产物沉积,导致患者泪膜、结膜、角膜、泪腺、睑板腺等相关眼表组织损伤,导致干眼产生。与非糖尿病性干眼相比,糖尿病性干眼存在角膜溃疡、感染及伤口难以愈合等风险。目前针对糖尿病性干眼特异性干预措施有限,临床主要使用人工泪液治疗本病,虽能够快速缓解症状,但远期疗效欠佳。其他外用药物,如皮质类固醇虽然可以减轻干眼症状和炎症水平,但可能会引起眼部细菌和真菌感染、眼压升高和白内障等副作用[11],亟需探索更为有效的治疗方法。

糖尿病病位在肺、脾、胃,日久迁延及肝肾。根据糖尿病及干眼的症状,可认为本病属于“消渴”合并“白涩症”范畴。糖尿病患者多因饮食不节损伤脾胃,脾失健运,郁热伤津,久致肾精亏损,虚火内生,火因水竭而愈烈,水因火烈而愈干,导致目失润养,沙涩不舒,最终发为糖尿病性干眼。根据多年临床经验,余江毅教授自拟二冬消渴方治疗阴虚热盛型糖尿病合并干眼患者。方中天冬清热润燥,重在清肺火滋肺阴,麦冬益胃生津,两药联合,共奏清热滋阴之效,为君药。天花粉清肺胃火,养肺胃阴,石斛滋阴清热,生津止渴,同为臣药,可加强君药养阴清热之功,共奏生津止渴之效。淮山药可健脾补肺益肾,葛根生津,联合黄连清热泻火,使得火泻热消、津液得复,且川黄连与天花粉相合,清热滋阴,润燥生津,可使热退而燥除,津生而渴止,夏枯草能够清肝经之火,滋养双目,鬼针草清热解毒,散瘀消肿,共为佐药。诸药同用,共奏滋阴清热,生津明目之效。本次研究显示,治疗后,治疗组患者中医证候积分明显下降,显著优于对照组,表明二冬消渴方可以较好改善糖尿病性干眼患者的全身及眼部症状,具有良好的临床疗效,提示二冬消渴方对全身相关症状改善更优。SⅠT、FL、BUT是干眼常用且简便的诊断方法,SⅠT减少反映泪腺分泌泪液功能下降,FL是反映眼表损伤及炎症情况,BUT异常反映泪膜不稳定。本次研究显示,治疗后,2组患者SⅠT、FL、BUT均有明显改善,治疗组SⅠT、BUT显著优于对照组,表明二冬消渴方对于改善泪腺泪液分泌,维持泪膜稳定性、改善眼表功能疗效显著。

炎症是导致干眼及糖尿病产生的最重要因素之一,高血糖引发炎症级联反应,长期慢性炎症会逐渐破坏泪腺和结膜、角膜上皮,导致眼表细胞受损,眼表干燥,泪膜不稳定,泪液渗透压升高[12]。多项研究证明IL-17及IL-1β与糖尿病性干眼及角膜病变发病相关[13-14]。现代药理学显示麦冬的主要成分麦冬多糖可抑制大鼠IL-1β表达[15]、麦冬皂苷D可缓解细胞的炎性反应,降低IL-17水平[16]。天花粉参与改善糖尿病小鼠血脂谱及胰岛素抵抗[17]。山药可降低患者血糖[18]。葛根中葛根素能降低妊娠期糖尿病大鼠血清和胰腺组织中IL-17水平[19],同时也可通过抑制IL-1β改善糖尿病肾病[20]。黄连具有降糖及抗炎的作用,黄连素可下调IL-17及IL-1β水平[21]。石斛可降低IL-1β表达,同时具有明显的降糖效果[22]。鬼针草的主要成分具有抗炎、抗氧化、降糖等多种药理作用,并可下调IL-1β[23]。本次研究结果表明,在外用人工泪液的基础上加服二冬消渴方,能够显著降低患者血清IL-17、IL-1β水平,优于对照组。

综上所述,二冬消渴方可改善糖尿病性干眼患者SⅠT、BUT、FL及眼部症状,有效治疗糖尿病性干眼,减轻眼表炎症,其机制可能与降低血清炎症因子IL-17、IL-1β水平有关。由于FBG是糖尿病患者发生干眼的危险因素[24],高血糖会加重糖尿病性干眼的相关症状,而治疗后血糖下降,干眼症状也可能随之好转。为减少干扰因素,本研究选取血糖控制达标(糖化血红蛋白≤7%)的T2DM性干眼患者。由于试验研究周期较短,为减少干扰因素,选择入组标准为血糖控制达标的患者,患者基线血糖不高,且本次研究未对患者的降糖方案进行统一,不能排除曾使用胰岛素降糖治疗及不同降糖药物对胰岛功能的影响,这可能是影响二冬消渴方在T2DM性干眼中对患者血糖及胰岛功能疗效不显著的原因。未来还需进一步开展大样本量、多中心研究,延长研究周期,以进一步明确二冬消渴方治疗T2DM性干眼的潜在机制。