新发2型糖尿病患者维生素D与胰岛素抵抗的相关性

孙燕, 李青华, 廖慧敏, 邓爱平, 刘竹芬, 李婉媚

广州市第十二人民医院内分泌科(广东广州 510620)

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一种慢性代谢性疾病,其特点是胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。糖尿病是一种代谢性疾病,其发病和发展与多种因素有关,包括遗传、环境和生活方式等。近年来,一些研究表明新发糖尿病患者与维生素D之间存在相互关系。维生素D缺乏与糖尿病风险增加相关,越来越多的证据表明,维生素D缺乏可能在T2DM的发病机制中起到一定作用。维生素D参与调节胰岛素的分泌和胰岛功能[1],缺乏维生素D可能导致胰岛素抵抗和胰岛功能受损[2],进而增加发生糖尿病的风险。维生素D属于类固醇激素,具有调节骨代谢、炎症反应等作用,并在心血管疾病、代谢性疾病等疾病的发生、进展过程中占据着重要作用。通常人体在食物获得维生素D后,经肠道吸收并在肝经过酶的羟化作用下转为活性形式,并生成25-羟基维生素D[25(OH)D]。25(OH)D血浆半衰期长且稳定,可准确反映患者血清维生素D水平[3]。本研究旨在调查新发T2DM患者中维生素D缺乏的临床特征和相关的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从广州市第十二人民医院纳入325例非糖尿病患者(对照组)以及208例新发T2DM患者(新发T2DM组)。根据25-羟基维生素D3的结果,将新发2型糖尿病患者分为新发T2DM患者维生素D缺乏组(n=92)和新发T2DM患者维生素D非缺乏组(n=116)。血清25(OH)D3参考区间为20～100 ng/mL,根据日本内分泌学会对维生素D缺乏管理指南[4],按照血清25(OH)D3水平将血清25(OH)D3<20 ng/mL为维生素D缺乏组, 血清25(OH)D3≥20 ng/mL为维生素D非缺乏组。

1.2 纳排标准

1.2.1 纳入标准 所有T2DM患者均符合1999年世界卫生组织(World Health Organization,WHO) T2DM 的诊断标准。对照组糖耐量均正常,病史询问、体格检查及心电图等相关检查均未见异常。所有受试者均自愿且知情,签署知情同意书,能够配合采血及检查评估。本研究获广州第十二人民医院伦理委员会批准。

1.2.2 排除标准 受试者丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)大于正常范围3倍及以上;血肌酐水平大于正常范围;有明确的遗传疾病、恶性肿瘤、消化系统疾病、血液系统疾病、泌尿系统疾病以及恶性贫血等病史;近3个月内使用激素、维生素D相关药物。

1.3 方法 受试者均隔夜空腹12 h以上,次日6:00—9:00采集所有对象肘正中静脉血5 mL,加入非抗凝管中,采用液相色谱-串联质谱法,检测受试者血清水平血清25(OH)D3水平,试剂盒来自达安临床检验中心自配试剂,仪器为AGILENT液质串联质谱仪K6460(安捷伦)。严格按仪器和试剂说明书及实验室标准操作规程进行相关操作检测血清25(OH)D3水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量以均值±标准差的形式呈现。对于符合正态分布且方差齐性的计量资料,采用两独立样本t检验进行组间比较;对于不符合方差齐性的资料,采用Wilcox非参数检验进行组间比较。将单因素分析中P<0.05的因素纳入logistic回归,分析T2DM发生维生素D缺乏的影响因素。

2 结果

2.1 对照组与新发T2DM组血清25(OH)D3水平 对照组的25(OH)D3水平(27.597±10.880)ng/mL高于新发T2DM患者组(21.802±7.148)ng/mL,两组差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 新发T2DM患者维生素D缺乏组与非缺乏组临床特征 新发T2DM患者维生素D缺乏组的年龄、糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数均高于非缺乏组(P=0.026、0.000、0.031)。缺乏组的尿pH值、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)均高于非缺乏组(P=0.016、0.044、0.026)。而组间的胰岛功能指数、空腹C肽、血清钙、促甲状腺激素(TSH)差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 新发T2DM患者维生素D缺乏组与非缺乏组临床特征比较

2.3 多因素logistic回归分析 采用logistic回归分析,以年龄、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、尿pH值、FT3、FT4为自变量,以T2DM患者维生素D是否缺乏作为因变量,进行logistic回归分析,提示糖化血红蛋白(OR=1.776,P<0.05)、胰岛素抵抗指数(OR=1.289,P<0.05)是新发T2DM患者维生素D缺乏的危险因素,见表2。

表2 T2DM维生素D缺乏的多因素logistic回归分析

3 讨论

本研究结果表明,在新发T2DM患者中,维生素D水平低于对照组,其维生素D缺乏与较高的糖化血红蛋白水平和胰岛素抵抗有关。Logistic回归分析进一步证实了糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数是新发T2DM患者维生素D缺乏的危险因素。

维生素D与糖尿病的关系是一个备受关注的研究领域。25(OH)D3是维生素D的主要活性成分,是肝内储存和血液中的运输形式,可反映维生素D的基本储备状态,且其血液中的浓度较稳定、半衰期长,所以目前临床上多采取测定25(OH)D3来评价人体内维生素D的水平[5-6]。目前维生素D缺乏被认为是T2DM的危险因素之一,且25(OH)D水平与T2DM发病率存在显著的负相关。本研究中,T2DM组的25(OH)D3较对照组有显著降低,这一点与国内外多数研究结论一致。研究表明,维生素D缺乏与糖尿病的发病风险增加有关。维生素D缺乏可能通过不同的机制发挥作用,导致胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗增加,从而增加患糖尿病的风险;其中,胰岛素分泌和胰岛素抵抗都是钙依赖的过程[7]。本研究发现,伴有维生素D缺乏的T2DM患者胰岛素抵抗指数更高,胰岛素抵抗指数是患者发生维生素D缺乏的危险因素,这与多数观察性研究结果[8]均一致。研究发现,补充维生素D可以改善胰岛素敏感性和血糖控制,降低患糖尿病的风险[9]。目前认为维生素D可能通过以下几种方式影响胰岛素的合成和分泌,包括:(1)胰岛β细胞功能:胰岛β细胞中广泛表达维生素D受体(VDR)[10],维生素D与VDR结合后可以影响胰岛β细胞的功能,可能通过促进胰岛素基因表达、增加胰岛素的合成和分泌,从而调节胰岛素的合成和分泌[9]。(2)钙和钙离子通道:钙是胰岛素分泌的必需元素,维生素D可能通过调节胰岛细胞上的钙通道,调节细胞内钙离子的浓度,直接影响胰岛素的分泌及释放[11]。(3)胰岛素抵抗:胰岛素抵抗是指细胞对胰岛素反应降低的状态,导致血糖难以被细胞吸收利用。研究表明维生素D缺乏与胰岛素抵抗的增加有关。首先,维生素D-VDR复合物可能通过作用于转录因子、共活化子和共抑制子等分子,调节胰岛素受体基因的转录和表达。其次,维生素D缺乏也可能导致钙和磷代谢紊乱[12],以及其他营养因子的代谢异常或营养不良[13],从而使胰岛素受体表达下调[14],进而影响胰岛素的信号传导和作用,导致胰岛素抵抗的增加。再者,维生素D具有抑制免疫细胞的活化和炎症反应的作用[15],缺乏维生素D可能导致炎症反应的加剧,进而影响胰岛素受体的表达。

既往研究表明,维生素D水平低与2型糖尿病的血糖控制不良有关[16]。本研究组间比较发现,伴有维生素D缺乏的T2DM患者糖化血红蛋白升高,提示此类患者血糖控制不良,与既往的研究[17]结果一致;且糖化血红蛋白也为T2DM患者发生维生素D缺乏的危险因素,这可能是由于维生素D缺乏导致葡萄糖不耐受所致。

本研究中发现缺乏组的尿pH值高于非缺乏组,提示维生素D的水平可能与尿液的酸碱度有关。糖尿病患者的尿液酸碱度与维生素D的关系研究尚处于初步阶段,尚未形成明确的一致结论。然而一些研究表明两者存在一定的关联[18]:(1)维生素D参与调节人体酸碱平衡的过程。其代谢产物如1,25-二羟维生素D,可促进肾脏对钙、镁、碱性盐的重吸收,并减少尿液中的酸性成分,从而可能影响尿pH值;(2)高血糖和酮酸生成可能导致酸中毒,使尿液呈现酸性;(3)糖尿病患者可能存在肾脏功能异常,进一步影响尿液的酸碱平衡;(4)钙代谢调节:维生素D在肠道中促进钙的吸收,并在骨骼中调节钙的存储释放。钙离子是影响尿液酸碱度的重要因素。然而进一步的logistics回归分析中未提示尿pH值对维生素D缺乏的关系,这可能是因为本研究中仅纳入了新发2型糖尿病患者的缘故。需要强调的是,维生素D与尿pH值之间的关系仍需要更多的科学研究来确认和详细探索。同时,个体之间的差异和其他混杂因素的干扰也可能对这种关系产生影响。

甲状腺功能减退多由甲状腺组织细胞遭受免疫攻击最终甲状腺细胞功能丧失所致。维生素D与VDR特异性结合后可直接作用于CD4+T细胞,减轻细胞因子介导的免疫反应,保护甲状腺组织免遭破坏[19]。本研究组间比较还发现,非缺乏组的FT4和FT3水平低于缺乏组,但TSH水平的组间差异无统计学意义,提示维生素D水平与FT3和FT4水平之间存在一定的关联,这种结果可能是维生素D水平的缺乏,直接或间接导致炎症反应的加剧,促进了T细胞及B细胞介导的甲状腺组织免疫损伤的发生,使外周FT4和FT3水平上升。既往研究还发现,糖尿病患者中维生素D水平缺乏可能导致FT3和FT4水平的升高[15]。这可能与炎症反应的加剧、胰岛素抵抗的增加以及胰岛素对甲状腺激素代谢的影响有关。糖尿病患者常伴有慢性炎症状态,而维生素D缺乏可能导致炎症反应的加剧。炎症反应可以影响甲状腺激素的代谢和转运,进而导致FT3和FT4的升高。胰岛素抵抗:糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗的状态,而维生素D缺乏可能导致胰岛素抵抗的增加。胰岛素抵抗可能干扰甲状腺激素的合成和转运,从而导致FT3和FT4水平的升高。胰岛素对甲状腺激素的影响:胰岛素对甲状腺激素的合成和转运具有一定的影响[20]。胰岛素抵抗状态下,胰岛素的作用可能受到影响,进而干扰甲状腺激素的代谢和转运,导致FT3和FT4的升高。然而,维生素D水平与FT3和FT4水平之间尚需进一步研究来明确。同时,需要注意的是,FT3和FT4的升高在糖尿病患者中可能存在其他因素的影响,如肾功能异常、药物治疗等,因此综合评估和进一步研究仍然是必要的。

综上所述,维生素D水平与糖尿病存在一定的相关性,维生素D缺乏可能增加糖尿病的发病风险。在糖尿病患者中,维生素D水平与FT3、FT4、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白、年龄等指标之间可能存在关联,但具体的关系还需要进一步的研究来确定。补充维生素D可能对改善血糖控制和降低糖尿病风险具有一定的益处,但具体的剂量和效果还需要进一步研究。

利益相关声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明:孙燕负责论文撰写;廖慧敏参与文献检索与整理;李青华负责构思与设计;李婉媚进行论文修订;邓爱平、刘竹芬采集数据。