益肾助孕方对排卵障碍性不孕症子宫内膜状况及妊娠率的影响 *

李晓平 罗 军 唐 艳 王锦秀 汤海霞

（江苏省南通市中医院妇科，江苏 南通 226001）

不孕症是女性生殖健康的一大难题，近年来其发病率有逐渐上升的趋势。现代医学将女性不孕因素大致归纳为排卵障碍、输卵管因素、子宫因素、宫颈因素、阴道因素等。其中卵泡发育排卵障碍、子宫内膜容受性低下等均是导致不孕的最常见原因。目前西医常规采用促排卵治疗及补充雌激素（如戊酸雌二醇）等方法，但有研究［1］显示，使用一线促排卵药枸橼酸氯米芬片（CC）后，患者有较高的排卵率，而妊娠率不高。根据中医“肾主生殖”的理论，作者团队应用根据多年临床实践总结的经验方益肾助孕方配合戊酸雌二醇片（补佳乐）的中西结合方法，观察其对CC 治疗肾虚型排卵障碍性不孕症患者促排卵周期中的子宫内膜厚度、类型、排卵率及妊娠率等情况的影响，旨在探讨益肾助孕方对CC促排卵周期中子宫内膜容受性及妊娠率的影响，探讨中医药提高妊娠率的理论机制和临床应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019 年1 月—2020 年12 月于南通市中医院及妇幼保健院生殖中心门诊就诊的，被诊断为排卵障碍性不孕症患者70例作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组与对照组，每组35例。治疗组年龄23～42 岁，平均年龄30.37 岁；病程1.5～10 年，平均病程4.35年；月经不调31例、多囊卵巢综合征29例、有流产或生化妊娠史7 例、有生育史4 例。对照组年龄24～38岁，平均年龄30.54 岁；病程1.6～9.5 年，平均病程4.27年；月经不调32 例、多囊卵巢综合征28 例、有流产或生化妊娠史6 例、有生育史5 例。两组患者年龄、病程、月经不调、妊娠及生育史等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究获得江苏省南通市中医院伦理委员会批准［伦理批件号：通中院〔2019〕字003］。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准所有入组病例符合《不孕症诊断指南》［2］中关于排卵障碍性不孕症的诊断标准，即：女性未避孕，性生活正常，与配偶同居1 年而未孕，连续基础体温呈单相3 个月以上；B 超监测无排卵征象；黄体生成素（LH）检测试纸呈阴性。同时具备以上3 项中的2项，即可诊断为排卵障碍性不孕症。

1.2.2 中医诊断及辨证标准入组病例均符合《中医妇科学》［3］及《中医病证诊断疗效标准》［4］中肾虚证的中医辨证标准。主证：婚久不孕，月经不调，甚或停闭，腰酸。次证：小便清长，腰膝酸冷或酸软，头晕耳鸣，带下量多，五心烦热，失眠多梦。舌脉：舌淡或舌红、苔薄白或少苔，脉沉细或细数。具备主证2 项（婚久不孕必备），次证2项，结合舌脉即可辨为肾虚型不孕症。

1.3 纳入标准（1）年龄45 岁以下；（2）自愿参加研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准（1）生殖系统发育不良或畸形、染色体异常；（2）男方因素引起的不孕症；（3）输卵管因素导致不孕；（4）子宫内膜异位症致不孕；（5）免疫性不孕；（6）卵巢早衰（POF）所致不孕；（7）合并有心、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发病及精神疾病；（8）对研究所用药物过敏。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组（1）CC 治疗（CODAL SYNTO LTD.Cypyus，进口药品注册证号H20140688，规格：每片50 mg）：月经周期（或撤退性出血）第5 天，服CC 50 mg/d，共5 d；若未排卵，则第二周期起CC 再加50 mg/d，最大量150 mg/d。（2）优势卵泡平均直径达18 mm 时，予肌肉注射用绒促性素（HCG）（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020688，规格：每瓶5000 U）8000 U，并嘱同房。没有优势卵泡的周期则不用。（3）于月经周期（或撤退性出血）第5天起加服戊酸雌二醇（补佳乐）（德国拜耳公司，进口药品注册证号H20160679，国药准字J20171038，规格：每片1 mg）1 mg/d，至排卵后10 d 停药，未排卵者则服至周期第20天停药。

1.5.2 治疗组在月经周期（或撤退性出血）第5～25天，行上述基础治疗的同时服用自拟中药益肾助孕方，并在此基础上根据四诊所得辨证加减。益肾助孕方基础方：制黄精15 g，枸杞子10 g，山萸肉10 g，阿胶（烊化）6 g，紫河车粉（冲服）3 g，覆盆子10 g，补骨脂10 g，炙鳖甲（先煎）10 g，当归12 g，川芎10 g，赤芍10 g，丹参12 g，茯苓15 g，郁金12 g，制香附10 g 等。每日1 剂，水煎或颗粒剂，分2 次服用，每次150～200 mL。辨证加减用药：根据四诊资料辨证，在上述基础方上适当加减2～3 味药。偏肾阴虚者：加女贞子10 g，墨旱莲10 g，熟地黄10 g；腰酸甚者：加川续断15 g；偏肾阳虚者：加紫石英15 g，菟丝子10 g，淫羊藿10 g；兼肝郁气滞者：加醋柴胡6 g，合欢皮15 g；兼痰湿者：去制黄精、枸杞子、紫河车，加法半夏10 g，石菖蒲6 g，陈皮6 g等。

1.5.3 疗程两组均以3 个月经周期为1 个疗程。治疗中，有妊娠即停止；未有妊娠则继续下一个月经周期，3个月经周期仍未妊娠则停止治疗。

1.6 观察指标观察比较两组治疗前后子宫内膜厚度、A 型内膜＞8 mm 以上出现次数、排卵率及妊娠率。患者治疗前、治疗后，分别在月经周期（或撤药出血）的第11 天起应用经阴道超声仪（GE-LOGIQ E8）连续监测并记录子宫内膜厚度及A 型内膜次数，并连续监测卵泡发育情况，记录排卵数、临床妊娠例数。

1.6.1 子宫内膜厚度及A型内膜子宫内膜测定［5］：测量子宫内膜厚度时取子宫矢状面同时显示宫颈内口到宫底的内膜声像图，取两侧子宫肌层与内膜交界处的最大距离；按内膜分型标准［6］，根据其形态分A 型、B 型和C 型。无排卵的周期以第11～17 天连续测量2 次以上记录的最大数据为准；有排卵的周期在卵泡平均直径1.8 cm 以上时（即肌肉注射HCG 日）测量并记录子宫内膜的厚度、类型为准。

1.6.2 连续监测卵泡发育情况根据超声显示，成熟卵泡消失确定有排卵或HCG 注射后36 h 即预测排卵日后第10 天，两组有排卵的患者均空腹10 h 以上，于次日清晨8：00—9：00 采血，采集肘静脉血5 mL，并于采集血标本2 h 内分离血清，采用化学发光仪（BECKMAN COULTER 公司，型号：DXI800）及其配套试剂，测定雌二醇（E2）、孕酮（P）值并记录。若P 水平≥10 ng/mL确定有排卵；排卵日后第15天，抽血测绒毛膜促性腺激素β（β-HCG）水平，确定是否怀孕。计算排卵率与妊娠率。排卵率=排卵数/促排周期数；妊娠率=每组妊娠例数/入组例数×100%。

1.7 统计学方法采用SPSS 25.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用x2检验；治疗前后用配对t检验，治疗后两组间比较用独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者子宫内膜厚度和类型比较治疗前两组患者HCG日子宫内膜平均厚度、内膜＞8 mm周期、出现A型内膜的周期等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组各项指标均有明显改善（P＜0.05）。治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组69个周期出现40 次A 型内膜，其中38 次在有排卵周期中。见表1。

表1 两组排卵障碍性不孕症患者子宫内膜厚度和类型比较

2.2 两组患者排卵率及妊娠率比较治疗组排卵率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组排卵障碍性不孕症患者排卵率及妊娠率比较

3 讨论

排卵障碍是女性不孕症最常见的病因之一［7］。其导致不孕的主要原理：（1）没有优质的成熟卵泡提供，无法形成受精卵；（2）子宫内膜状态（厚度、类型等）不适合受精卵的种植，也就是子宫内膜无法接受受精卵种植，或即使种植，也不能很好地维持其生长发育成胚胎所需的各种营养［8］。因此，除了要有成熟的卵泡，更要关注子宫内膜对受精卵是否能容受。

西医对排卵障碍应用CC 进行常规促排卵治疗后有较高的排卵率，但妊娠率不高［1］。妊娠率低的原因很复杂，如：虽有排卵，但卵子小或质量差、子宫内膜发育不佳或菲薄等，都可致受精不成功；或虽可受精，受精卵发育不佳早早凋亡，或迁移障碍，或不易着床，都可造成妊娠率低。而内膜的厚度和类型是子宫容受性优劣的重要指标，是影响受精卵着床和发育的重要因素，文献［9］显示，不孕症妇女出现A型内膜的比例较正常妇女少，而出现A型内膜时妊娠率更高。

卵泡发育不良，中医学虽无单独的病名记载，但据其临床表现可归于“不孕、月经先期、月经后期、闭经、断绪”等范畴。其病因有虚有实，虚者责之肾虚、脾虚为主，实者可与肝郁、血瘀、痰湿等有关。《黄帝内经》明确指出肾为先天之本，主藏精、主生殖、主生长发育。此“精”在生殖方面包括天癸、精、卵等生殖之精。《傅青主女科· 种子》曰：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”，这应该是中医学最早的对子宫容受性的论述。也就是说中医认识到，从生理上讲，必须精血充足、气血调和，子宫才能发挥良好的功能，接纳和孕育胚胎的着床和生长，才能种子成功；从病理上看，若先天肾气精血不足，或后天失调、损伤等，影响天癸、冲任、子宫的功能，临床表现为月经不调、经量少、内膜薄等，则胚胎不能很好地在子宫内着床和发育，可导致不孕。此也与现代医学关于子宫内膜容受性差而导致不孕的理论高度契合。

本研究中，运用自拟益肾助孕经验方，以制黄精、枸杞子、山萸肉、阿胶、紫河车、覆盆子等补益肾精之品为主，补肝肾、益精髓；佐以当归、赤芍、丹参养血活血，茯苓健脾化湿，郁金、制香附调和气血，全方具有益肾填精、养血活血等作用。结合辨证对肝郁、血瘀、痰湿等随证加减治疗，月经第5～25 天服用，贯穿卵泡发育、排卵、孕卵移行及着床各重要时机，全方益肾填精、养血活血，补而不腻，使阴阳气血调和通达，契合病机。

中医药在改善子宫内膜厚度、形态，以及促进卵泡生长发育等方面具有很大的优势。诸多文献研究［10，11］表明，补肾活血中药可以促进内源性雌激素的分泌增加，或提高雌激素受体表达水平，或使内膜对循环中雌激素敏感性增加而改善内膜发育的厚度，以及优化内膜形态等，改善子宫内膜容受性，利于受精卵的着床，提高妊娠率。本研究结果也表明，治疗组的内膜厚度及A型内膜出现次数较对照组增加明显，说明益肾助孕方对内膜的生长有积极意义。

也有多个研究［12，13］证实，中医药通过补肾养血、活血、疏肝等可以促进卵泡的生长发育及整体阴阳的平衡，提高排卵率及妊娠率。本研究使用的益肾助孕方具有益肾养血、活血化瘀等作用，其结果也显示排卵率、妊娠率较单纯西药组高。

由于不孕症病因复杂，排卵受孕和着床过程受多种因素的影响，故西医也没有特效的治疗药物。而中药通过复方的优势，辨证给药，多靶点、多途径对其过程进行整体调节，取得了很好的疗效，其作用机制有待我们更深入地探讨研究。