清热解毒散结方联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌肝热血瘀型临床研究※

邓聪颖 戴 铭 王振常 吕建林 黄晶晶 张文富△

(1.广西中医药大学2021级硕士研究生,广西 南宁 530200;2.广西国际壮医医院脾胃肝病科,广西 南宁 530201;3.广西中医药大学第一附属医院仁爱分院肝病科,广西 南宁 530023;4.广西中医药大学第一附属医院脾胃肝病科,广西 南宁 530023)

原发性肝癌是由于乙型病毒性肝炎、酒精损伤及环境条件等多种因素引起的肝脏恶性肿瘤[1],是临床上多见的消化系统疾病。根据最新的全球癌症情况报告结果[2],肝癌已成为全球第六大常见癌症,每年约有78.2万人死于肝癌,其死亡率为8.2%,在恶性肿瘤中致死率位列第三。我国2015年度的研究数据显示[3],中国的肝癌新增病例约有37万,有较高的发病率。原发性肝癌起病具有隐匿性,患者多数既无症状也无体征,随着疾病的发展则会出现肝区疼痛、乏力、黄疸、进行性消瘦等症状。多数患者确诊时已为中晚期肝癌,无法进行手术治疗,且肝癌后期易出现消化道出血及肝性脑病等严重并发症[4],导致死亡率升高。肝动脉化疗栓塞(TACE)术[5]是将高浓度的化疗药物灌入肿瘤区域的供血靶动脉,使肿瘤血供中断或减少,最后发生萎缩、坏死的治疗措施,是中晚期原发性肝癌常用且有效的微创治疗手段之一。该治疗可暂时控制肿瘤的生长,对提高肝癌患者的生活质量有一定效果,但仍不能减轻患者临床症状,且有一定的副作用。临床研究证实,中药治疗原发性肝癌对改善症状、提高生活质量有积极作用[6]。中医学认为,该病责于肝,肝热血瘀是原发性肝癌的证型之一[7-8]。2021年1月至2021年6月,我们应用清热解毒散结方联合TACE术治疗原发性肝癌肝热血瘀型40例,并与TACE术治疗40例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为广西中医药大学第一附属医院肝病科住院患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组40例,男32例,女8例;年龄26～69岁,平均(52.83±10.45)岁;Child-pugh分级[9]:A级24例,B级16例。对照组40例,男38例,女2例;年龄35～68岁,平均(52.53±10.35)岁;Child-pugh分级:A级25例,B级15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P<0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[9]中原发性肝癌的诊断标准。患者右上腹部疼痛,可扪及包块,逐渐消瘦;血清总胆红素(TBiL)升高;肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)明显增高;排除其他因素所致AFP≥400 μg/L,或APF持续2个月≥200 μg/L;上腹部超声及 CT检查显示肝脏占位,由CT扫描和病理切片确诊。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]中原发性肝癌肝热血瘀证:胁肋部疼痛,肿块质硬,有固定性针刺样疼痛,拒按,肌肤甲错,口苦口干,食欲不振,日渐消瘦,面色黄,时有烦躁不安,大便干结,小便色黄或短赤,舌质暗,苔白厚,脉弦数。

1.2.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准;需要行TACE术;年龄26～70岁;病情较稳定,预计生存期>6个月;Karnofsky评分[11]>60分;经医院医学伦理会审核通过;6个月内未进行其他临床研究。

1.2.3 排除标准 肿瘤已经多处转移及有出血倾向的并发症;有严重的基础疾病;对本研究所用药物过敏;合并其他恶性肿瘤;既往已行TACE术或4周内用过其他抗肿瘤药物。

1.2.4 脱落标准 治疗期间发现危急并发症或诱发其他疾病;患者个人原因要求中断中药的服用及失访患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予TACE术。采用Seldinger穿刺方法进行,经皮穿刺股动脉途径插管,将导管置于腹腔干或肝总动脉行数字减影血管造影(DSA),分析造影表现,明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉支。根据动脉优势选择插管,然后注入碘化油注射液(上海旭东海普药业有限公司,国药准字H31021603)行栓塞治疗,术后加压包扎12 h,并予抗病毒、护肝等基础治疗,复方甘草酸苷片[卫材(中国)药业有限公司分装,国药准字J20130077]75 mg,每日3次口服;恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业股份有限公司,国药准字20110172)0.5 mg,每日1次口服。服用8周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加清热解毒散结方。药物组成:黄芪30 g,柴胡15 g,川芎15 g,白花蛇舌草15 g,仙鹤草15 g,薏苡仁15 g,半枝莲15 g,当归10 g,猪苓10 g,山慈菇5 g。日1剂,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次服用,服8周。

1.4 观察方法及指标 ①采集2组患者治疗前后晨起空腹外周血3 mL,离心取血清,检测TBiL、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)变化,试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供;检测血清CA199、AFP,试剂盒由迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供。②观察2组患者治疗前后症状评分变化,症状包括恶心、肝区疼痛、乏力、纳差[10],依据症状轻重程度依次记0、1、2、3分。

1.5 疗效标准 完全缓解(CR):经治疗后目标肿瘤消失。部分缓解(PR):治疗后目标肿瘤病灶较前缩小,肿瘤体积缩小程度大于30%。稳定(SD):治疗后肿瘤体积缩小程度达30%及以下。进展(PD):治疗后病变体积未见减少,甚至较前增幅大于25%,或出现一个新肿瘤病灶[12]。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率60.0%(24/40),对照组总有效率45.0%(18/40),治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后TBiL、ALT、AST水平比较 2组治疗后TBiL、ALT、AST水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组TBiL、ALT、AST水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后TBiL、ALT、AST水平比较

2.3 2组治疗前后CA199、AFP水平比较 2组治疗后CA199、AFP水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组CA199、AFP水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后CA199、AFP水平比较

2.4 2组治疗前后症状评分比较 2组治疗后恶心、肝区疼痛、乏力、纳差评分均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组恶心、肝区疼痛、乏力、纳差评分均低于对照组(P<0.05)。 见表4。

表4 2组治疗前后症状评分比较 分,

3 讨论

目前,原发性肝癌的好发年龄逐渐年轻化[13]。其主要原因是感染乙型病毒性肝炎,造成肝纤维化和肝功能损害,进行性发展而成。据统计[14-15],92.05%的肝癌在我国由乙型肝炎病毒感染引起。目前原发性肝癌的治疗方法众多,主要有局部肝组织切除、TACE术、放化疗靶向治疗、肝移植等[16]。对于肝癌晚期失去手术机会的患者,TACE术为首选治疗手段[17-18],可有效抑制肿瘤生长,但是该手术过程中会破坏正常的肝组织,引起肝功能受损或术后不良反应。近期研究证实[19],中医药治疗原发性肝癌疗效显著,中药复方不仅可以改善疾病的主要症状,还能防治相关并发症。

中医古籍并未明确提出肝癌这一病名,依据其临床症状,将其归为“黄疸”“积聚”“胁痛”等疾病范畴。本病病位在肝,久病伤及脾肾。《医宗必读·积聚》谓“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”,提出肝癌的发生与七情内伤、长期饮食不节导致人体阴阳失衡,正气虚衰后感受邪毒有关。程良斌教授提出,原发性肝癌为本虚标实之症[20]。癌毒之邪蕴结于肝,导致肝疏泄失条达,气血郁结于肝,日久积聚而成肿块,郁久则化热。董克礼教授提出血瘀、火毒积聚是肝癌的根本原因,认为活血化瘀、清热解毒为肝癌的重要治法之一[21]。清热解毒散结方有清热解毒、活血化瘀功效,方中黄芪补益气血扶正,柴胡条达肝气,疏肝解郁,薏苡仁、猪苓健脾化湿,当归、川芎活血化瘀,山慈菇、白花蛇舌草、半枝莲、仙鹤草清热解毒。雷玲等[22]通过大鼠实验发现,黄芪主要通过调控p38MAPK信号传导抑制肝纤维化。黄芪与当归配伍[23]有调节免疫功能的作用,对肿瘤患者有增效减毒的作用。柴胡能有效保护肝脏,主要是通过抑制促炎因子的形成、抗氧化应激反应等途径发挥作用[24],还能够调节细胞凋亡信号通路,诱导凋亡,并且柴胡中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d等是柴胡抗癌活性物质,能调节PI3K/AKT的表达,从而达到抑制肝癌的目的[25]。白花蛇舌草与半枝莲中的黄酮类化合物是抗肿瘤的重要成分,可改变肿瘤微环境而抑制肿瘤生长,半枝莲水煎液抑制乙肝病毒复制[26]。清热解毒散结方中使用白花蛇舌草合半枝莲增强抗肿瘤的疗效。肝癌的主要病理变化是肝纤维化,加用含棕榈酸反式角鲨烯和α-亚麻酸的成分的仙鹤草[27]能有效抑制肿瘤细胞HepG2的增殖。川芎含有挥发油、生物碱及多糖等,能抑制肿瘤基因表达,改善血液高凝状态,抑制肿瘤血管的形成[28]。

AFP是一种糖蛋白,主要是由胚胎的肝组织产生,正常人血清中AFP不高,如部分器官发生恶性病变时,会使AFP呈现高水平状态,AFP的升高与肝癌及多种肿瘤关系密切,在原发性肝癌的诊断及预后方面具有重要意义[29-31]。CA199是一种由消化道肿瘤细胞分泌的相关抗原[32-34],存在于血液循环中,并分布在正常成年人的胰腺和胆管上皮中,在血液成分占较小比例,临床上对诊断胆管细胞型肝癌有重要的辅助作用。TBiL是评价肝脏和胆道疾病的重要指标之一,是肝内代谢后形成的产物,与肝脏的转化代谢功能有较大关系。其对超氧阴离子和过氧化物自由基的清除能力很强,具有抗氧化、抗炎作用。原发性肝癌可在疾病的某个阶段出现TBil代谢紊乱,该指标可反映出肝脏疾病的严重程度及预后[35]。ALT、AST存在于多种细胞或组织中,其中ALT主要以肝细胞多见,当肝脏组织出现病变时,会刺激加速转氨酶活力,在血液中大量释放,出现转氨酶指标升高,临床上可评估肝脏功能的受损程度[36-42]。

本研究结果显示,2组治疗后TBiL、ALT、AST、CA199、AFP水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组TBiL、ALT、AST、CA199、AFP水平均低于对照组(P<0.05)。说明清热解毒散结方能通过降低转氨酶及肿瘤标志物水平,维持肝功能,抑制肿瘤,缓解临床症状。治疗组总有效率60.0%(24/40),对照组总有效率45.0%(18/40),治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05),证实了中西医结合治疗的临床疗效优于单纯西医治疗。

综上所述,清热解毒散结方联合TACE术治疗原发性肝癌肝热血瘀型,能降低患者转氨酶水平和肿瘤标志物,促进肝功能恢复,缓解临床症状,值得临床推广应用。