不典型乳腺腺样囊性癌1例

刘 卓,胡小木,包 芸,唐 峰

患者女性,75岁,体检发现左侧乳腺肿块4年,因偶有疼痛不适就诊。体格检查未见乳房皮肤明显红肿、破溃、乳头溢血和溢液。超声检查:左侧乳腺内上象限实质性团块,大小28 mm×19 mm,USBI-RADS:4A类。穿刺活检病理考虑为硬化性腺病,建议肿块完整切除后再次评估。患者入院后行左侧乳腺肿块切除术。

病理检查眼观:灰白色结节1枚,最大径约2.5 cm,切面质硬,界不清。镜检:低倍镜下见肿瘤主要由小的、圆形至椭圆形的腺管状结构和部分巢团状结构组成,浸润脂肪组织(图1),仅极少区域见筛孔状结构。高倍镜下见腺管状结构由双层细胞构成,管腔形态不规则,裂隙状(图2),筛状区肿瘤细胞排列紊乱,细胞核大,呈圆形或卵圆形,核仁明显,核膜不规则,核深染。筛孔大小形状各异,腺腔内可见黏液(图3)。免疫表型:肿瘤细胞CK呈弥漫表达,p63在腺管状、条索状中表达于瘤细胞巢外围,在巢团状结构中呈点状散在表达于瘤细胞巢外围(图4),Calponin、SOX10表达于瘤细胞巢外围,CK5/6(图5)、CK14在腺管状、巢团状和条索状中呈弥漫表达,CD117表达,S-100部分表达,Ki67增殖指数约30%。不表达ER、PR、Cerb-2、Syn和CgA。FISH检测显示MYB基因断裂(图6)。

①②③④⑤⑥

病理诊断:左侧乳腺浸润性癌,符合腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)。

讨论乳腺腺样囊性癌(breast adenoid cystic carcinoma, BAdCC)发病率低,病理组织学类似于涎腺和皮肤等部位的AdCC,具有低度恶性潜能,好发于绝经后女性[1-2],本例临床特点与文献报道相符。WHO(2019)乳腺肿瘤分类将AdCC分为3种组织学类型:经典型、实性-基底样型和高级别转化型。经典型是最常见的一类,一般有3种不同的结构模式:管状、筛状和实体[3]。实性-基底样型除具有经典型形态学特征外,还具有由基底样细胞组成的实性细胞巢,细胞异型性显著,核分裂象和坏死多见;高级别转化型特征是在经典型形态基础上出现高级别恶性肿瘤成分。大多数BAdCC患者,肿瘤细胞存在MYB-NFIB融合基因。有研究显示MYB蛋白在82%涎腺AdCC中表达,而在非AdCC肿瘤中仅14%表达,提示免疫组化检测MYB是AdCC诊断和鉴别诊断中的重要辅助手段[4]。在缺乏MYB-NFIB融合基因的BAdCC患者中,已证实存在MYB/MYBL1通路的其他改变,包括MYBL1重排和MYB扩增[5-6]。BAdCC肿瘤细胞可特征性表达CD117,有助于与其他肿瘤的鉴别,ER、PR的表达特点与基底样三阴型乳腺癌相似,故准确诊断对判断患者预后和指导治疗均至关重要[7-8]。

鉴别诊断:(1)导管原位癌伴浸润,本例部分管腔周围表达肌上皮,肿瘤细胞排列为筛状、实性结构,且导管内无基膜样物质,易误诊为导管原位癌。另外,多数瘤细胞呈腺管状排列,似浸润性导管癌,但导管原位癌可不同程度表达ER和PR,浸润性导管癌未见p63圈状表达。(2)硬化性腺病,本例肿瘤临床生长缓慢,镜下背景见硬化性的纤维间质,瘤细胞周围表达肌上皮,易误诊为硬化性腺病,但硬化性腺病在低倍镜下常有小叶轮廓,乳腺基本结构保留。(3)微腺体腺病,本例镜下背景见硬化性的纤维间质,部分瘤细胞呈小管状排列,易误诊为微腺体腺病,但微腺体腺病中增生的小腺管通常为圆形、相对一致,管腔内常有伊红色分泌物,管腔内衬一层腺上皮,无异型性,S-100弥漫强表达,且管腔周围无肌上皮。(4)低级别腺鳞癌,肿瘤可呈小的腺样结构和实性条索状鳞状上皮,免疫组化标记ER和PR常不表达,与本例相似,但其鳞状化生的细胞学形态和不同程度的腺体腔面p63表达有助于鉴别。(5)小管癌,本例中管状结构可与小管癌相似,但小管癌为单层腺体、通常成角,并弥漫表达ER和PR,且p63不表达。本例AdCC肿瘤边界较清、以腺管结构为主且具有显著胶原化背景,穿刺活检和术中冷冻均未考虑AdCC,但病理检测有筛孔结构和ER、PR异常表达,故诊断为AdCC。

AdCC根据肿瘤实性成分比例不同可分为3个级别:1级为无实体成分,肿瘤均由腺管状组成;2级为实体成分<30%;3级为实体成分>30%。实性成分越多,肿瘤体积越大,术后复发危险性越高,提示组织学亚型与预后相关,实性基底样型可携带其他基因改变,包括CREBBP、KMT2C和NOTCH1突变[9]。研究表明,PTEN和PIK3CA的共存突变、IMP3过表达和EZH2高表达与BAdCC的转移相关。EGFR过表达、ER-α36表达和TOP2A未扩增为BAdCC患者的靶向治疗、内分泌治疗和化疗药物选择提供方向。BAdCC通常表现为局限性疾病,常为pT1/T2分期。腋窝淋巴结转移临床罕见,发生率为0～8%,仅在少数患者中观察到远处转移(肺、骨和肝),10年生存率高(94.9%)。BAdCC治疗以局灶切除辅以放疗到行乳腺癌根治术均有报道,其中辅助放疗可减少局部复发更为推荐。

本例以小管状结构为主、少数区域呈巢团状结构,伴硬化背景,极易误诊或漏诊。典型BAdCC借助组织学观察、免疫组化和MYB分子检测可明确诊断;不典型BAdCC形态如以小管结构为主时,需与其他病变鉴别。