柴胡加龙骨牡蛎汤治疗糖尿病合并失眠的研究进展

杨冬靓,李长辉

近年来,我国成年人糖尿病(DM)患病率高达11.9%,治疗率为34.1%、控制率为33.1%[1]。越来越多的患者患有DM合并失眠症状。据统计,全国10%～15%的成年人患有失眠,50%以上的患者病程达10年以上[2]。DM可导致失眠,而通过调控血糖水平可改善失眠症状[3]。现就柴胡加龙骨牡蛎汤治疗DM合并失眠的作用机制进行综述,以期为临床治疗提供参考依据,报道如下。

1 DM合并失眠的病因病机

在中医学中,DM属“消渴病”“脾瘅”“消瘅”等范畴,消渴病可分为上消、中消、下消,病位分别在胃、肺、肾,以多饮、多食、多尿为主要临床特征,恣食肥甘、情志失调、房事不节、禀赋不足或滥服金石药物等均可发为消渴,其病机主要为胃热液涸、肺热化燥、心火偏盛或肾阴受灼,致气化失常,津液精微不约而下泄。中医学将失眠归于“不寐”“不得眠”“卧不安”等范畴,其病位主要在心,与肝、脾、肾有关,多由情志不调、劳逸失调、饮食不当、劳伤虚损等导致,主要病机为阴虚不能纳阳,阳盛不得入于阴。

DM合并失眠在古籍中早有记载,如《太平圣惠方》中曰：“治消渴久不止,心神烦壅,眠卧不安”“治消渴,心燥烦热,不得睡卧”;《症因脉治》中曰“消渴症见心烦躁乱,夜卧时起,口燥舌干,五心烦热”。消渴病、不寐均与肝、肾、心、脾、胆关系紧密,二者均可因情志内伤、饮食偏嗜、劳伤虚损等致病,病机为热扰心神,耗气伤阴,气虚血瘀[4]。柴胡加龙骨牡蛎汤起源于《伤寒论》107条,其中曰“伤寒八九日,下之……以柴胡龙骨牡蛎汤主之”[5]。本证乃表证,误用下法,少阳胆热内郁,心胆不宁,三焦不通,阳明热盛,血气弥漫,虚实并见之证。柴胡加龙骨牡蛎汤有解郁安神、镇静清热、和解少阳之功效,是治疗少阳不和、气火交郁、心神被扰之要方[6]。

2 柴胡加龙骨牡蛎汤的作用机制

2.1 减轻应激反应 研究表明,失眠与氧化应激反应密切相关,而细胞外蛋白激酶(MEK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路与氧化应激反应呈正相关,而柴胡龙骨牡蛎汤可通过抑制MEK/ERK通路激活减轻氧化应激反应[7];此外,柴胡加龙骨牡蛎汤还能上调促肾上腺皮质激素释放激素表达水平,抑制垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素,从而减少肾上腺皮质合成及糖皮质激素分泌,以抑制下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能亢进,从而减轻应激反应[8]。

2.2 干预神经递质 睡眠与大脑单胺类神经递质如5-羟色胺(5-HT)[9]、去甲肾上腺素(NE)[10]、多巴胺(DA)等密切相关,5-HT可通过干预β细胞分泌胰岛素而调控血糖[11]。黄芩苷可通过增加γ-氨基丁酸(GABA)浓度来治疗失眠[12]。牡蛎酶解产物能够提高GABA、5-HT、褪黑素等抑制性神经递质含量,降低DA、NE水平,从而达到改善睡眠质量的作用[13]。

2.3 调节细胞因子表达 失眠与多细胞因子相关,包括白介素类[如白介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13]、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素、外周炎性因子等[14]。动物实验表明,柴胡加龙骨牡蛎汤可增加失眠大鼠血清干扰素-γ(IFN-γ)、IL-1β水平及IFN-γ/IL-4,降低IL-4、IL-10水平,维持Th1/Th2平衡,以改善失眠[15]。人参可通过上调IL-1β、5-羟色胺受体2A、失眠靶点蛋白GABRA1分子、5-羟色胺受体3A、血红素加氧酶1的基因表达来达到镇静催眠作用[16]。此外,柴胡加龙骨牡蛎汤可降低血清胰岛素样生长因子-1水平,改善胰岛素抵抗(IR),进而控制血糖[17]。

2.4 调节中枢神经系统 柴胡加龙骨牡蛎汤可使血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平升高,调节胰岛素、Lp、生长素、多种神经递质、多肽和炎性因子的合成与分泌,参与能量平衡的调节,促进糖代谢过程,有利于延缓2型糖尿病的发生发展[18]。中枢神经系统与BDNF受体结合后,借助中枢调节单元来控制血糖。而外周组织通过改善胰岛素敏感性,降低IR,保护胰岛素功能来降低血糖;柴胡皂苷a可通过降低下丘脑外侧区神经元活动而提高睡眠质量[19]。

2.5 改变酶活性 半夏能够通过降低血红细胞内超氧化物歧化酶活性及血清、肝组织中一氧化氮合酶活性,抑制组织中脂质过氧化程度等抑制中枢神经系统[20];人参皂苷Re可促进胰岛素分泌,刺激大麻素1型受体和CaMKKβ激活AMPK信号通路,抑制IR,而人参皂苷Rc可通过上调血管紧张素转换酶2改善内皮IR[21]。桂枝挥发油主含桂枝醛,能增强抗氧化能力,抵抗机体在高血糖状态下产生的活性氧,防止胰腺细胞受损,进而有效治疗DM[22]。

2.6 促进肝糖原转化 黄芩素能增加肝糖原含量,降低血清TNF-α水平,进而降低血糖[23];柴胡多糖能提高血清胰岛素和肝糖原水平,通过降低肝脏中糖异生相关基因的表达,减少葡萄糖或糖原生成而起到降血糖的效果[24];牡蛎肉可促进胰岛素分泌,增加靶器官对胰岛素的敏感性,修复受损的胰岛细胞,还可促进糖酵解,抑制糖异生,从而促进外周组织和靶器官对糖的利用及肝糖原合成[25];茯苓多糖能够增加肝糖原水平,通过调节MAPK/PI3K/Akt信号通路来改善糖脂代谢以改善IR[26]。

2.7 促进胰岛素释放 柴胡加龙骨牡蛎汤能够改善患者糖代谢及IR,促进患者血糖恢复正常水平[27],其中龙骨、牡蛎成分中含有多种微量元素,具有胰岛素样作用,可直接参与胰岛素的贮存、合成与释放[28],且龙骨水煎液能够有效延长睡眠时间。茯苓多糖能有效降低血糖、血脂及胰岛素水平,调节糖脂代谢[29]。人参中含有的人参皂苷Rb1、人参皂苷Rh1能够提高胰岛素水平[30]、增强血糖转运到骨骼肌细胞并加速葡萄糖消耗,从而降低血糖水平[31]。

3 临床用药经验

王桂娟等[32]将70例患者随机分为对照组(患者接受西医常规治疗)和试验组(患者在对照组基础上予柴胡加龙骨牡蛎汤治疗),比较2组治疗前后糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数,结果表明柴胡加龙骨牡蛎汤可更有效地改善患者的糖代谢及IR。袁育红[33]将80例枢机不和型不寐患者随机分为对照组(患者采用艾司唑仑片口服治疗)和治疗组(患者采用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗),4周后比较2组患者匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总分,评估临床疗效及安全性,结果表明柴胡加龙骨牡蛎汤的疗效更佳。刘婉文等[34]将80例患者随机分为对照组(患者在原降糖方案基础上口服艾司唑仑片)和治疗组(患者予柴胡加龙牡汤治疗),治疗15 d后,评判2组患者PSQI评分、中医症候积分及血糖,结果表明柴胡加龙骨牡蛎汤的控糖效果更好,其镇静助眠效果确切,能有效提高患者的生活质量。目前,失眠的发生机制尚不明确,现存的假说包括“3P”假说和过度觉醒假说,其中“3P”指易感因素(Predisposing)、促发因素(Precipitating)及维持因素(Perpetuating)[35]。柴胡龙骨牡蛎汤治疗DM合并失眠的作用机制也不明确。临床针对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗DM合并失眠的研究仍有一定的局限性,未来还需更多高质量的研究,多样通路研究、药物成分分析的临床及机制研究,提高研究成果的权威性,推动领域内研究高质量发展。由于中药复方的多靶点、多途径干预原理,其调控机制、具体炎症级联反应等还需进一步研究佐证,且DM与失眠的共病病理机制也有待进一步探索,以为柴胡加龙骨牡蛎汤的应用与推广提供更全面、科学的指导。

4 小 结

柴胡加龙骨牡蛎汤可通过不同通路途径从中枢神经系统、大脑单胺类神经递质、促肾上腺皮质激素和皮质酮水平、细胞因子、酶活性、应激反应、胰岛素分泌情况和糖原合成、分解等方面影响睡眠质量及血糖水平。迄今为止暂未发现有DM合并失眠的特效药。中医学基于天人合一的整体理念,运用阴阳对立统一变化规律,采用辨证施治的理念四诊合参,根据消渴病、不寐的病因病机,发现柴胡加龙骨牡蛎汤中柴胡与黄芩合用可升清降浊、疏肝理气、和解少阳;桂枝可调和营卫,使气血运行通畅得以安眠;半夏可降逆止呕、散结消痞,而生姜可解表和胃,制约半夏毒性;茯苓可宁心安神又利水,大黄可和胃气、解里热,龙骨与牡蛎可镇惊、清热潜阳摄精、安神,铅丹可坠痰定惊,人参、大枣可补益脾气、驱邪扶正,全方可达调和阴阳、和解清热、镇惊安神之效,治疗DM合并失眠效果确切。中医药拥有完整的体系,具有“未病先防、既病防变”的特殊用法,将“症”“方”“证”有机结合,特异性较高,且不良反应少等不可替代的优势;中西医结合治疗DM合并失眠能够缩短治疗时间,提高疗效,降低化学药物戒断反应,具有良好的应用前景。

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