临床药师参与肾移植术后多重耐药菌合并毛霉菌肺炎的抗感染治疗过程及药学监护

李桃霞,赵明义,郭咸希,周瑞虎

肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌导致的呼吸道感染是住院患者的常见感染性疾病之一,随着氨基糖苷类、喹诺酮类、β-内酰胺酶类、碳青霉烯类抗生素的广泛使用,肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的耐药问题越来越严重[1]。有研究发现,碳青霉烯耐药导致的死亡率较高,可达26%～44%[2]。目前,临床医师普遍面临如何选择抗感染方案、感染易反复及难以控制的问题。毛霉目真菌是一类少见的条件致病菌,多发生于免疫力低下、慢性病、烧伤、造血干细胞移植和实体器官移植受者等,其菌丝易侵犯血管,引起血栓形成及周围组织坏死[3]。毛霉病肺炎起病隐匿且病情进展快,如未及时干预治疗,可导致不良预后。在此复杂感染的病例中,临床药师可协助临床医师制定个体化的给药方案,及时发现药物的不良反应及相互作用,优化药物治疗方案,减少药物对患者的损伤。本文对临床药师参与1例肾移植术后多重耐药合并毛霉菌肺炎患者的抗感染治疗过程及药学监护进行分析,报道如下。

1 病例资料

患者,男,45岁,因“间断咳嗽、咯痰伴发热1周”于2021-10-19收入武汉大学人民医院,患者家属代诉1周前出现咳嗽,咯痰伴发热,近3 d发热严重,最高体温(T)39.0 ℃,为求进一步诊治,特来本院,收入呼吸与重症医学科。患者2018年因尿毒症行肾移植术,2021年7月中旬因发热、咳嗽、咯黄痰就诊于外院,诊断为肺部感染(巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌、黄曲霉菌),予以磺胺甲噁唑、缬更昔洛韦、伏立康唑等抗感染治疗,情况好转后出院,2021年9月因肺部感染再次入住本院器官移植科,予以抗感染治疗后好转。2021-10-19因肺部感染再次入院,此次入院后,查体：T 38.5 ℃,脉搏(P)90次/min,呼吸频率(RR)32次/min,血压(BP)109/71 mmHg,神清,精神可,全身皮肤巩膜无黄染,浅表淋巴结未触及肿大,双肺呼吸音粗,可闻及肺部湿啰音,律齐,未闻及杂音。辅助检查：血常规：白细胞计数(WBC) 2.62×109/L,中性粒细胞(N)91.2%,淋巴细胞(LY)3.80%,红细胞计数(RBC) 2.87×1012/L,血红蛋白(Hb)93.00 g/L,血细胞比容(HCT)28.40%,血小板计数(PLT)273×109/L;肝肾功能指标：总蛋白(TP)51.80 g/L,白蛋白(Alb)30.7 g/L,尿素氮(BUN)11.30 mmol/L,肌酐(Cr)123.0 μmol/L,尿酸(UA)302 μmol/L,估算肾小球滤过率(eGFR)60.70 ml·min-1·(1.73 m2)-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT)37 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)32 U/L;C反应蛋白(CRP)240.0 mg/L,红细胞沉降率(ESR)120 mm/h,脑钠肽(BNP)4 294 pg/ml,降素钙原(PCT)0.95 ng/ml;血气指标：动脉血氧分压(PaO2)58.00 mmHg,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)26.00 mmHg,动脉血氧饱和度(SaO2)90%。胸部CT平扫结果示：双肺多发感染;双肺多发结节,右肺部分空洞形成,考虑感染;双侧胸腔及叶间裂积液。入院诊断为：重症肺炎;Ⅰ型呼吸衰竭;肾移植术后。

2 抗感染主要治疗过程

2021-10-19患者入院初始予以经验性治疗：注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠2 g静脉滴注,每12 h 1次;注射用伏立康唑0.2 g,静脉滴注,每12 h 1次;利奈唑胺葡萄糖注射液600 mg静脉滴注,每12 h 1次;注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针40 mg,静脉滴注,1次/d。急查相关血液标本,予以心电监护、鼻导管吸氧等对症支持治疗。

2021-10-22患者T 38.6 ℃,SaO288%,WBC 11.88×109/L,N 81.80%,CRP 70.1 mg/L,PCT 1.95 ng/ml,血培养结果为耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌,黏菌素、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦敏感,其他耐药。根据药敏结果给予替加环素50 mg,静脉滴注,每12 h 1次。

2021-10-24患者诉畏寒、发冷,T 38.8 ℃。双肺呼吸音粗,可闻及肺部湿啰音。考虑抗感染效果不佳,肺泡灌洗液宏基因组二代测序(mNGS)结果未出,胸部CT检查提示肺部多发空洞样改变,肺纹理增粗,肺内斑片状渗出性病灶,符合真菌感染,考虑肾移植术后多次抗感染治疗,可能合并隐球菌、毛霉菌等少见真菌感染。经验性停用注射用伏立康唑,加用注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物50 mg+5%葡萄糖注射液500 ml,首次输注滴速10滴/min,1 h后无不适可适当加快速度,输注时间6 h。

2021-10-25患者诉干咳、痰不易咳出,T 38.1 ℃,WBC 12.88×109/L,N 88.90%,CRP 82.1 mg/L,PCT 1.25 ng/ml。心电监护：BP 113/76 mmHg,P 73次/min,RR 24次/min,SaO280%。体格检查：双肺呼吸音粗,可闻及肺部湿啰音,将两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物剂量加至100 mg。

2021-10-27患者仍诉痰不易咳出,T 38.3 ℃,SaO283%。肺泡灌洗液mNGS结果为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、深部真菌—根霉菌—小孢根霉菌。将两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物剂量调整至150 mg。肾功能：BUN 13.64 mmol/L,Cr 95 μmol/L,内生肌酐清除率(Ccr)82.95 ml/min。

2021-10-29患者血培养结果为耐碳青霉烯铜绿假单胞菌,妥布霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、黏菌素敏感,其他耐药。T 37.3 ℃,PCT 0.27 ng/ml,CRP 44.8 mg/L,血常规：WBC 6.57×109/L,N 88.9%,Hb 76 g/L,HCT 21.40%,PLT 63×109/L。患者血小板明显下降,考虑与利奈唑胺葡萄糖注射液有关,血培养结果为革兰阴性菌,停利奈唑胺,观察血小板情况。与入院相比,患者PCT、CRP明显下降,可见抗感染治疗有一定效果。但是耐碳青霉烯铜绿假单胞菌对替加环素耐药,停替加环素,加用注射用硫酸多粘菌素B针50万U,每12 h 1次。

2021-11-01患者诉左下肢痛,仍间断发热。查体：T 38.2 ℃,P 69次/min,RR 21次/min,BP 110/80 mmHg,CT胸部平扫示：双肺纹理增多、紊乱,多发片状肺纹理透亮影;双肺多发支气管扩张,下肺明显,伴痰栓形成;右上肺胸膜下见2.7 cm结节伴空洞形成,提示感染依然严重。临床药师建议加用注射用美罗培南1 g静脉滴注,每8 h 1次。硫酸多粘菌素联合美罗培南治疗可减少多粘菌素异质性耐药的发生,医师采纳。

2021-11-03患者T较前有所下降,体格检查：T 37.4 ℃,P 65次/min,RR 17次/min,BP 105/62 mmHg,床旁摄片提示双肺感染性病变。

2021-11-09患者仍有间断发热,最高T 39.0 ℃,口服布洛芬对症处理,精神差,痰多。目前治疗效果差。PCT 12.80 ng/ml,CRP 52.8 mg/L,BUN 12.79 mmol/L,Cr 126.00 mol/L,eGFR 58.96 ml·min-1·(1.73 m2)-1。肺泡灌洗液mNGS结果为铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、深部真菌—根霉菌—小抱根霉菌。给予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物5 mg雾化吸入。

2021-11-14患者T 37.3 ℃,精神可,PCT 4.80 ng/ml,CRP 20.8 mg/L,BUN 8.79 mmol/L,Cr 118.00 μmol/L,eGFR 63.82 ml·min-1·(1.73 m2)-1。感染指标明显下降,血培养结果阴性,CT高密度影和空洞较前有较多吸收。停多粘菌素、美罗培南,继续雾化吸入两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物5 mg,2次/d。

2021-11-16患者T 37.1 ℃,精神可,停用雾化吸入两性霉B胆固醇硫酸酯复合物,改口服伏立康唑胶囊,患者出院。

3 讨 论

3.1 初始经验性抗感染方案合理性分析 患者入院初始经验性治疗给予注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠、注射用伏立康唑、利奈唑胺葡萄糖注射液。患者因慢性气道疾病反复使用抗菌药物,属于有铜绿假单胞菌感染危险因素的社区获得性肺炎患者,可以选择具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗菌药(如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等),喹诺酮类抗菌药或有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类联合喹诺酮类或氨基糖苷类。患者于2021年10月住院诊断为侵袭性肺曲霉病,依据《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》[4]将伏立康唑作为侵袭性肺曲霉病首选治疗药物。美国感染性疾病学会与美国胸科学会2016年指南关于经验性治疗主张：覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的指征为：近3个月内有抗菌药物应用史,所在医院或病区MRSA的流行率>20%。武汉大学人民医院2016年3月—2017年3月分离的1 701株多重耐药菌中,MRSA 253株(14.87%),多重耐药菌主要分布在普外科、重症医学科、神经内科等[5]。MRSA已经成为医院感染中最主要的多重耐药菌,这与相关文献的报道[6-7]一致。本例患者入住于医院呼吸重症科,且近3个月内有静脉滴注抗菌药物应用史,有覆盖MRSA的指征,可选用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺。患者目前移植肾的功能较差,eGFR为60.70 ml·min-1·(1.73 m2)-1,因万古霉素肾毒性较大,故选用利奈唑胺治疗肺部感染,利奈唑胺在肺组织中能达到较高浓度,利奈唑胺对骨髓有抑制作用,需注意监测患者PLT、RBC。

3.2 免疫抑制方案 如果肾移植术后患者处于感染加重期,应根据患者免疫状态和病原微生物监测情况调整钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司)的剂量,感染严重时可考虑暂时撤除免疫抑制药,并酌情使用免疫增强药物[8]。患者入院血常规：WBC 2.62×109/L,N 91.2%,LY 3.80%,Alb 30.7 g/L,患者肾移植术后伴有低蛋白血症,加之免疫抑制剂的使用,导致LY及功能下降,细胞免疫和体液免疫受到抑制。患者入院后停用他克莫司,停用免疫抑制剂后如发生排斥反应可以使用激素或抗体冲击治疗迅速缓解。加用丙种球蛋白输注增强人体免疫力,同时具有防止停用免疫抑制剂期间移植肾发生排斥反应的功效。待急性肺部病变控制后,逐步恢复常规免疫抑制剂,能够较好地维持移植肾功能。

3.3 抗真菌治疗 2021-10-27患者肺泡灌洗液mNGS结果为小孢根霉菌,根据《ECMM全球指南：毛霉菌病的诊断和管理(2019年)》[9]的推荐,首选两性霉素B脂质体治疗毛霉菌肺炎。既往对照研究显示,2种或3种抗真菌药联用治疗血液肿瘤患者的毛霉菌感染其益处不明确。抗真菌药物联合疗法证据尚不确切,联合用药的证据有限(C-Ⅲ/C-Ⅱu),优先推荐艾沙康唑补救治疗(A-Ⅱh)[10]。艾沙康唑在国内购买困难。两性霉素B脱氧胆酸盐虽然有效,但毒性明显,故仅在无可选择药物时才可使用。由于国内无法购买两性霉素B脂质体,给予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物150 mg,两性霉素B具有较大的肾毒性,而且会导致低钾,临床药师提醒医师密切监测患者肾功能和血钾。采用两性霉素B静脉滴注治疗过程中或之后,患者容易出现寒战、高热,伴严重头痛等不良反应。临床药师建议,在输注两性霉素B前0.5 h加用盐酸异丙嗪注射液25 mg肌内注射,注射用地塞米松5 mg+0.9%氯化钠注射液10 ml静脉推注。2021-11-09患者仍有间断发热,最高39.0 ℃,胸部CT提示肺部多发空洞样改变,肺纹理增粗,肺内斑片状渗出性病灶,双肺多发粟粒样结节影,磨玻璃样密度影,符合真菌感染,患者痰多,静脉用药对肺部病灶效果不佳,而且患者eGFR下降明显,eGFR 58.96 ml·min-1·(1.73 m2)-1,考虑为两性霉素B的肾毒性所致。静脉给药两性霉素B在肺部的浓度低,临床药师查询相关资料建议给予两性霉素B 5 mg雾化吸入。

Myser等[11]开展的临床试验显示,针对伴有长期中性粒细胞减少的患者分别给予雾化吸入5、10、15、20 mg两性霉素B,2次/d,在任何剂量水平下均未观察到不良反应,总体耐受性良好。Husain等[12]测定了35例肺移植患者在接受1 mg·kg-1·d-1两性霉素B雾化吸入治疗4 d后的肺泡上皮衬液和血浆浓度,肺泡上皮衬液中两性霉素B的平均浓度大于血浆浓度,且患者在最后一剂药物吸入结束后24、72、120、168 h,肺泡上皮衬液中两性霉素B浓度始终高于曲霉菌最小抑菌浓度(MIC),MIC为1 μg/ml。而药物的血浆浓度在所有时间点中均保持在0.08 μg/ml以下。可见雾化吸入两性霉素B能在肺泡上皮衬液中获得较高的浓度,且雾化吸入对血药浓度的微弱影响对肾功能损伤较小,因为两性霉素B的不良反应与血药浓度相关。

4 小 结

本例患者为肾移植术后,长期使用免疫抑制药,处于免疫抑制状态。低蛋白血症、WBC降低、轻度贫血加重了感染风险。免疫抑制患者容易合并多重耐药菌及多种真菌混合感染,且患者eGFR轻度降低,提示肾功能轻度损伤,如何在获得最大疗效同时减少肝肾毒性困扰着临床医师。两性霉素B是治疗毛霉菌肺炎的首选方案,艾沙康唑作为侵袭性毛霉菌感染的补救方案,国内购买困难,医师采用两性霉素B静脉给药与雾化吸入相结合,降低了血药浓度,减少了不良反应的发生,可为临床用药提供参考。药师通过临床药学监护实践,不断巩固、丰富合理用药知识,提高临床药物治疗水平。

利益冲突所有作者声明无利益冲突