Nrf2、LTBP2、PECAM1与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性关系及意义

李旭东 朱东全 姚凤佳

河南省郑州市第三人民医院呼吸与危重症医学科 450000

非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)是全球癌症死亡的重要病因,有数据[1]显示,我国2018年肺癌死亡人数超170万,NSCLC占其80%～85%。手术及放化疗为临床治疗NSCLC的传统方法,但无法达到满意临床疗效,且治疗结束后复发、转移风险较高[2]。随着临床对驱动基因及表皮生长因子受体(EGFR)相关基因突变的深入研究,靶向治疗逐渐应用于肺癌治疗中,可特异性结合致癌基因位点,精准杀伤肿瘤细胞[3]。但如何有效预测靶向治疗效果以精准选择NSCLC适用人群仍是临床研究重点。相关研究[4-6]表示,核因子E2相关因子2(Nrf2)、转化生长因子结合蛋白2(LTBP2)、血小板内皮细胞黏附分子1(PECAM1)在肿瘤进展及预后评估中具有重要意义。本研究拟观察血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平变化,并探究其与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性关系及意义,具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会审批通过,选取2021年1月—2023年1月于我院就诊的95例NSCLC患者,根据EGFR靶向治疗3个月后的治疗反应性分为有效组(54例)、无效组(41例)。其中有效组男31例,女23例;年龄39～59(48.26±4.62)岁;肿瘤分期Ⅲ期29例,Ⅳ期25例。无效组男25例,女16例;年龄40～63(50.04±4.98)岁;肿瘤分期Ⅲ期24例,Ⅳ期17例。2组一般资料均衡可比(P>0.05)。

疗效评估标准：完全缓解(病灶消失,病理性淋巴结短轴<10mm)、部分缓解(目标病灶直径总和缩短≥30%)、疾病稳定(目标病灶直径总和缩短<30%或增长<20%)、疾病进展(目标病灶直径总和增长≥20%)。完全缓解、部分缓解归有效组,疾病稳定、疾病进展归无效组。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：①符合NSCLC诊断标准[7];②患者及家属均已签订承诺书。(2)排除标准：①非原发性肺癌;②其他恶性肿瘤;③严重感染;④造血系统异常;⑤无法配合完成研究;⑥精神异常;⑦肝肾功能衰竭。

1.3 治疗方法 所有患者均采用吉非替尼(国药准字J20180014,AstraZeneca AB)靶向治疗,250mg/次,1次/d。采用椎体MRI、胸腹部CT等影像学检查观察疗效。

1.4 检测方法 分别于治疗前及治疗1个月、2个月后抽取患者静脉血,并做离心处理,获取血清待检。采用武汉伊莱瑞特生物提供的酶联免疫试剂盒检测血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平。

1.5 观察指标 (1)比较2组治疗前及治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平;(2)分析治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性相关性;(3)分析治疗无效的影响因素;(4)分析治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平联合检测对NSCLC患者EGFR靶向治疗效果的预测价值。

2 结果

2.1 2组血清各指标水平比较 治疗前,2组血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1个月、2个月后,无效组血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平均高于有效组(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清各指标水平比较

2.2 相关性分析 相关性分析结果显示,治疗1个月、2个月后,血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与治疗反应性均呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与治疗反应性的相关性分析

2.3 偏回归分析 以NSCLC患者EGFR靶向治疗效果为因变量,以治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平为自变量,自变量赋值见表3。Logistic回归分析结果显示,治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平为NSCLC患者EGFR靶向治疗效果的影响因素。见表4。

表3 自变量赋值

表4 血清Nrf2、LTBP2、PECAM1对治疗效果的偏回归分析

2.4 ROC分析 以治疗无效NSCLC患者为阳性样本,以治疗有效NSCLC患者为阴性样本绘制ROC曲线。结果显示,治疗1个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平联合预测治疗无效的AUC为0.761,最佳预测敏感度、特异度分别为85.37%、66.67%;治疗2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平联合预测治疗无效的AUC为0.816,最佳预测敏感度、特异度分别为92.68%、70.37%。见表5。

表5 血清Nrf2、LTBP2、PECAM1及其联合预测治疗效果的ROC分析

3 讨论

靶向治疗是医学领域重大突破,相较于传统治疗,更具选择性及安全性[8]。但不同NSCLC患者应用靶向治疗效果差异较大,因此寻找有效生物学标志物以预测疗效,对临床优化治疗方案至关重要。

本研究结果显示,治疗1个月、2个月后无效组血清Nrf2水平均高于有效组,且经相关性分析发现,治疗1个月、2个月后血清Nrf2水平与治疗反应性呈负相关。分析其原因在于,Nrf2在调控细胞氧化应激方面具有重要作用,其高表达可减轻细胞氧化应激性损伤,当肿瘤发生后,肿瘤细胞可借助Nrf2对细胞的保护作用抵抗有害物质,促使癌细胞增殖分化,进而削弱治疗效果[9]。沈宏峰等[10]研究中提及,Nrf2通路促使代谢转变为有氧糖酵解,诱导细胞增殖,加速肿瘤进展。银萍等[11]研究发现,Nrf2参与子宫颈癌发生发展,且与组织学分级、淋巴结转移及预后显著相关。上述研究均在一定程度上支持本研究结果。

LTBP2参与弹性纤维聚集、细胞黏附等生理过程,与子宫内膜癌、肝癌等实体瘤关系密切[12]。叶亚兰等[13]研究发现,LTBP2可通过影响磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路,发挥促癌作用,其表达水平与NSCLC恶性程度及转移密切相关。本研究结果表示,治疗1个月、2个月后无效组血清LTBP2水平均高于有效组,且经相关性分析发现,治疗1个月、2个月后血清LTBP2水平与治疗反应性呈负相关。提示LTBP2表达水平与NSCLC患者预后有关。

刘刚等[14]研究表示,PECAM1可诱导中性粒细胞凝集,促使促炎因子大量分泌,损害肺组织。张磊等[15]研究中提及,PECAM1激活可促使血管基膜降解,诱使基质水介酶及生长因子生成,加速血管新生,进而提高肿瘤转移、增殖风险。江波等[16]研究发现,PECAM1可影响肿瘤血管新生及淋巴结转移浸润,在评估直肠癌化疗患者预后不良方面效能较高。本研究结果显示,治疗1个月、2个月后无效组血清PECAM1水平均高于有效组,且经相关性分析发现,治疗1个月、2个月后血清PECAM1水平与治疗反应性呈负相关。表示PECAM1与NSCLC患者靶向治疗后预后关系密切。

本研究还发现,治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平为NSCLC患者EGFR靶向治疗效果的影响因素。基于此,本研究推测检测血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平可能有益于临床预测NSCLC患者靶向治疗效果。进一步通过ROC分析发现,治疗1个月、2个月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平联合预测治疗无效的曲线下面积(AUC)分别为0.761、0.816,高于单一指标预测,具有较高预测效能。因此,临床应积极检测NSCLC患者血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平,并根据监测结果及时调整治疗方案,改善预后。

综上所述,血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平与NSCLC患者EGFR靶向治疗反应性显著相关,联合检测有利于临床预测EGFR靶向治疗效果,且具有较高预测效能。