舒更葡糖特异性拮抗罗库溴铵的临床研究进展*

王晓琦 综述 徐 懋 审校

(北京大学第三医院麻醉科,北京 100191)

在加速康复以及微创外科理念的推动下,术中完善的神经肌肉阻滞(neuromuscular blockade,NMB)与术后充分的NMB逆转,能够加快呼吸功能恢复,减少相关并发症,利于患者快速康复。随着微创外科的发展,精细操作技术的提高,深度NMB广为应用,为精细微创手术的视野绝对静止提供保障,但也可能增加术后肌松残留风险。舒更葡糖是一种新型氨基非去极化肌松药特异性拮抗剂,能够快速逆转罗库溴铵诱导的深度NMB。机器人辅助腹腔镜手术中既要保证患者处于深肌松状态,在机械臂操作时无体动,又要保证术毕完善的肌松拮抗。术中神经监测(intraoperative neural monitoring,IONM)也对肌松有特殊要求,肌松药的使用可能影响术中神经信号传递和监测,使用舒更葡糖快速逆转罗库溴铵的肌松作用,可以优化术中神经监测的效果。肾功能不全患者罗库溴铵药效时间延长,应用舒更葡糖可以减少术后肌松残留的风险,然而舒更葡糖-罗库溴铵复合物主要通过肾脏代谢,肾功能不全与舒更葡糖逆转作用可能相互影响。本文就近年来舒更葡糖在这些患者的临床应用相关研究进展进行综述,为临床治疗提供参考。

1 舒更葡糖特异性拮抗肌松药罗库溴铵

多项研究证据表明,加速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)方案可以降低不良事件发生率,缩短住院时间等,从而节省成本和医疗资源[1]。围术期麻醉管理是ERAS的重要环节,随着现代医学微创理念的更新进展,充分的NMB(比如深度NMB)能够提高手术野暴露质量,优化手术条件[2],降低术后疼痛评分[3,4],但也可能增加术后肌松残留(postoperative residual curarization,PORC)的风险,导致术后肌肉无力、低氧血症以及肺部并发症等,是全麻术后发生不良呼吸事件的独立预后因素[5]。

罗库溴铵是临床常用肌肉松弛剂,主要经肝消除,少部分(33%)在给药后12～24 h内通过尿液排出[6],因此,肾功能不全会导致药效时间延长[7],增加PORC风险。舒更葡糖是一种新型选择性非去极化NMB拮抗剂,可以选择性拮抗罗库溴铵诱导的NMB,由此迅速消除罗库溴铵的作用,与新斯的明相比逆转速度更快[8],可逆转深度NMB[9],肺部并发症风险降低30%,肺炎风险降低47%,呼吸衰竭风险降低55%[10],药物副反应(心动过缓、痰分泌)发生率[11]以及再住院率和总费用更低[12,13],更符合ERAS理念,目前已广泛应用于各种微创外科手术的肌松拮抗[14～16]。舒更葡糖选择性结合罗库溴铵形成的舒更葡糖-罗库溴铵复合物,解离常数低,主要通过肾脏代谢,这改变了罗库溴铵的体内清除路径。由于肾功能不全患者体内复合物存在时间可能延长,肾功能或舒更葡糖药效是否受到影响尚未明确。

2 舒更葡糖用于逆转机器人及腹腔镜手术的深度神经肌肉阻滞

随着微创外科的发展,机器人及腹腔镜精细操作技术的提高,深度NMB在临床上广为应用。Koo等[17]将64例腹腔镜结直肠手术随机分为中度NMB组和深度NMB组,结果显示中度NMB组术中腹内压力突然增加(14/32 vs. 6/32,P=0.031)、术中自主呼吸恢复(16/32 vs. 2/32,P<0.001)和需要额外NMB(21/32 vs. 8/32,P=0.001)更多,认为深度NMB比中度NMB提供了更好的手术条件。

机器人腹腔镜手术对肌松的要求高于普通腹腔镜手术,术中维持深度NMB状态,使腹壁肌肉松弛,有助于创造更好的手术条件,保证患者安全。膈肌运动会伴随腹腔内容物移动,轻微体动就可能造成腹腔脏器或血管损伤。深度NMB对患者呼吸和循环功能的改善能力颇受关注,多项研究[18～20]表明,深度NMB可显著降低腹腔镜手术中机械通气时气道压力并改善肺顺应性,降低术后疼痛,但会延长肌松恢复时间和术后拔管时间。舒更葡糖能够快速逆转机器人腹腔镜手术中罗库溴铵诱导的深度NMB,并有助于减轻与气腹相关的并发症。Min等[21]回顾1430例机器人辅助腹腔镜前列腺切除术并进行倾向性评分,与新斯的明(n=444)相比,使用舒更葡糖(n=444)麻醉后恢复室停留时间缩短8%(36.7 min vs. 40.2 min,OR=0.92,P<0.001),住院时间缩短6%(7.7 d vs. 8.2 d,OR=0.94,P=0.008)。Yu等[22]同样对机器人辅助腹腔镜前列腺切除术进行倾向性评分,舒更葡糖组术后肺部并发症(postoperative pulmonary complication,PPC)明显低于新斯的明组[18.6%(44/237) vs. 39.2%(93/237),P<0.001]。因此,使用舒更葡糖可以缩短麻醉后恢复室停留时间,减少PPC。Cheng等[23]回顾333例da Vinci机器人手术,使用舒更葡糖组PCC明显低于未使用组[24.2%(52/215) vs. 41.5%(49/118),P=0.001],住院时间也明显缩短[(9.2±4.5)d vs.(12.7±13.5)d,P=0.0007]。

因此,在机器人及腹腔镜手术中,使用舒更葡糖可精准、快速地逆转深度NMB,缩短麻醉后恢复室停留时间,减少PPC,促进术后早期康复。

3 舒更葡糖用于逆转术中神经监测的神经肌肉阻滞

甲状腺癌根治术中通常需要IONM,由于肌松药物残余成分依然在发挥肌松作用,影响IONM电信号检出喉返神经信号的传递和监测,而使用舒更葡糖可以有效拮抗罗库溴铵残留所致的NMB,在较短时间内恢复并提升神经监测效果。刘溪等[24]在36例甲状腺癌根治术中,诱导时罗库溴铵0.6 mg/kg,术中舒更葡糖2.0 mg/kg拮抗后,喉返神经及迷走神经监测值均较基础值显著升高(P=0.026,P=0.032)。因此,肌松药的使用可能影响喉返神经信号的传递和监测,使用舒更葡糖术中逆转罗库溴铵的肌松作用,可以优化甲状腺癌根治术IONM的效果,确保麻醉诱导安全和甲状腺癌根治术喉返神经监测的有效性。

脊柱手术中监测手术操作后运动诱发电位(motor-evoked potential,MEP)的变化,能在术中评估患者的运动功能,最大限度地提高术后生活质量。NMB可以减弱MEP信号,使用舒更葡糖能够快速逆转NMB,提高术中MEP监测成功率。Hayashi等[25]对373例全麻脊柱手术进行回顾分析,使用舒更葡糖者(n=221)从插管到NMB恢复后开始MEP监测的时间明显短(P<0.0001),4个成串刺激(train-of-four,TOF)比率≥0.75者MEP监测成功率更高。Jian等[26]将171例脊柱手术随机分为2组,舒更葡糖组经颅运动诱发电位(transcranial motor-evoked potential,TceMEP)监测时停止输注罗库溴铵,输注2 mg/kg舒更葡糖,对照组输注等量生理盐水,结果显示舒更葡糖组监测成功率明显高于对照组(97.7% vs. 85.9%,P=0.0049),在监测开始5、10和20 min,舒更葡糖组TceMEP振幅大于对照组(P=0.01,P=0.02,P=0.02),TOF比率更高(P<0.0001,P<0.0001,P=0.0001)。刘洋等[27]采用深肌松麻醉为35例腰椎融合术椎体暴露提供良好的术野,同时舒更葡糖快速逆转术中罗库溴铵维持的深肌松状态,给药3 min内出现TceMEP波形的舒更葡糖ED50为1.265 mg/kg(95%CI:1.032～1.631 mg/kg)。一方面,在椎体暴露之前维持深肌松,为椎体暴露提供良好的视野;另一方面,在需要尽快恢复神经功能监测时,使用最小有效剂量的舒更葡糖逆转深肌松作用,恢复TceMEP信号监测,满足术中神经功能监测的需求。因此,脊柱手术中罗库溴铵诱导NMB,舒更葡糖可以提高MEP监测成功率。

4 舒更葡糖在肾功能不全患者中的应用

4.1 药效学、药代动力学安全性评估

随着ERAS理念的推广,加快术后康复、减少围术期并发症、改善手术预后成为围术期管理的重要目标,术中完善的NMB可以减少和避免腹内脏器缺血再灌注损伤,更利于ERAS的实施。de Souza等[28]关于舒更葡糖逆转终末期肾病患者深度NMB的疗效和安全性的前瞻性临床对照试验,选取40例肾移植患者,肾衰竭组[肌酐清除率(ClCr)<30 ml/min]和对照组(ClCr>90 ml/min)各20例,术中维持深度NMB,术后给予舒更葡糖4 mg/kg,肾衰竭组逆转时间(5.6±3.6)min,对照组为(2.7±1.3)min(P=0.003),无不良事件或NMB复现,虽然舒更葡糖逆转时间延长,但仍能安全有效逆转肾功能不全患者NMB。Adams等[29]对使用舒更葡糖的158例终末期肾病成年外科患者进行回顾性观察研究,其中肾移植48例(30%),非肾移植手术110例(70%);22例(14%)延迟拔管,其余136例手术结束时顺利拔管患者中,3例因肺水肿或败血症在48 h内再次气管插管;24例首次采取新斯的明逆转NMB不完全,给予舒更葡糖后均成功拔管;均无NMB复现及药物不良反应。因此,肾灌注不足时舒更葡糖对罗库溴铵NMB的快速逆转影响不大。

严重肾功能不全患者舒更葡糖血浆药物暴露时间延长;尽管对罗库溴铵诱导的中度、深度NMB的逆转时间延长,但没有临床意义。Staals等[30]的Ⅲ期临床试验评价终末期肾衰竭患者应用2 mg/kg舒更葡糖逆转中度NMB的疗效和安全性,包括肾功能不全(ClCr<30 ml/min)和对照(ClCr>80 ml/min)各15例,TOF比值恢复到0.9的平均时间分别为2.0 min和1.65 min,差异无统计学意义(P=0.73)。Panhuizen等[31]观察67例深度NMB患者从给予舒更葡糖到TOF比值恢复至0.9的时间,重度肾功能不全(ClCr<30 ml/min)组(35例)中位逆转时间为3.1 min,肾功能正常(ClCr≥80 ml/min)对照组(32例)为1.9 min(P=0.002),虽然逆转时间有所延长,但是依然较短。同时,6例肾功能不全患者在第7天仍能检测到血浆舒更葡糖-罗库溴铵复合物,认为肾功能不全患者血浆药物暴露时间明显延长,因此需要进一步药代动力学、病理生理学研究明确舒更葡糖在肾功能不全患者体内排泄、代谢情况和对肾脏的影响,为肾功能不全患者临床应用舒更葡糖的安全性提供依据。

肾功能不全可降低舒更葡糖的血浆清除率和尿排泄率。Kleijn等[32]对舒更葡糖逆转罗库溴铵诱导的NMB进行群体药代动力学-药效学分析,结果显示舒更葡糖药代动力学受肾功能影响,肌酐清除率每增加10 ml/min,效应室分布容积降低3.1%。Staals等[7]的Ⅲ期临床试验纳入15例ASA Ⅱ～Ⅲ级肾衰竭患者(ClCr<30 ml/min)和15例ASA Ⅰ～Ⅱ级对照组(ClCr≥80 ml/min),结果显示肾衰竭患者舒更葡糖血浆清除率(5.5 ml/min)明显低于对照组(95.2 ml/min)(P<0.05);肾衰竭患者舒更葡糖和罗库溴铵72 h内尿排泄率分别为29%和4%,对照组24 h内即分别达73%和42%。Kim等[33]对终末期肾病和肾功能正常患者全麻下手术进行meta分析,终末期肾病组舒更葡糖总血浆清除率显著低于肾功能正常组。Min等[34]分析重度肾功能不全组(ClCr<30 ml/min)、中度肾功能不全组(ClCr30～50 ml/min)和对照组(ClCr≥80 ml/min)数据,给予舒更葡糖4 mg/kg后血药浓度峰值一致,舒更葡糖在中、重度肾功能不全组的平均暴露量分别为对照组的2.42倍和5.42倍,但未见药物不良反应。

Paredes等[35]报道219例终末期肾病患者应用舒更葡糖,无过敏反应,3例需要再插管,2例低氧血症(不需要再插管),1例医院获得性肺炎,50例(23%)其他术后并发症,9例(4%)术后30天内死亡,这些均与使用舒更葡糖无关。舒更葡糖拮抗NMB的速度比新斯的明快,并降低术后残余NMB的风险,越来越多的证据表明舒更葡糖是肾功能不全患者可供选择的NMB逆转剂,但仍需要密切监测神经肌肉功能的恢复情况,减少NMB相关术后并发症。

4.2 在肾移植患者中的临床应用

对于接受肾移植的肾功能不全患者,充分的NMB逆转对于预防由于围术期免疫抑制状态而导致的误吸非常重要。肾移植患者存在免疫抑制、移植肾再灌注后肾功能转变等复杂性,药物效能和持续时间与非肾移植患者相比可能存在差异,相关研究依然有限,还需要更多研究明确。此外,高通量血液透析能有效降低肾衰竭患者血浆舒更葡糖(包括舒更葡糖-罗库溴铵复合物)水平[36]。对于接受血液透析等术前肾脏替代治疗的肾功能不全患者,如果术后24～48 h接受血液透析,舒更葡糖-罗库溴铵复合物将被有效去除,从而消除对NMB复现等并发症的担忧。

在肾移植手术中,移植肾再灌注后可能会立即产生尿,这标志着肾小球功能开始恢复,理论上,一旦术后早期肾小球滤过恢复,舒更葡糖即可从肾脏排出。Ono等[37]报道99例活体肾移植,中位血清肌酐56 mg/L,尿素氮300 mg/L,给予舒更葡糖2～4 mg/kg足够逆转NMB(除1例因氧合指数下降未在手术室拔管者未使用舒更葡糖),术后第1天中位血清肌酐24 mg/L,尿素氮210 mg/L,14例(14.3%)术后第5天仍存在严重肾功能不全(估计肾小球滤过率<30),无NMB复现,无药物不良事件。这些研究表明,即使在严重肾功能不全患者中,舒更葡糖也能快速安全有效地逆转罗库溴铵诱导的NMB,从而降低PORC和呼吸道并发症的风险。

舒更葡糖加快术后早期拔管和呼吸功能恢复,降低术后低氧血症及肺部并发症发生率,有利于改善肾移植预后,符合ERAS理念。Arslantas等[38]回顾42例肾移植资料,其中新斯的明28例,舒更葡糖14例,2组术后28天内急性排斥反应、移植肾功能衰竭、住院时间、死亡率、移植物存活率均无显著差异(P>0.05)。Carron等[39]报道350例肾移植,其中舒更葡糖-罗库溴铵和新斯的明-顺阿曲库铵各175例,前者术后血清肌酐较低(中位数596.0 μmol/L vs. 639.0 μmol/L,P=0.0128),术后严重低氧血症发生率较低(0.6% vs. 6.3%,P=0.006),麻醉后恢复室停留时间较短(70 min vs. 90 min,P<0.001),ICU住院率较低(0.6% vs. 8.0%,P=0.001),显示出更好的恢复情况。吴钿生等[40]对603例肾移植进行回顾性分析,其中舒更葡糖组278例,新斯的明组325例,结果显示舒更葡糖组肌松拮抗起效时间、气管拔管时间及麻醉后恢复室停留时间明显缩短,术后24 h内低氧血症及术后7 d内新发肺部感染发生率明显降低(P<0.05)。与新斯的明相比,舒更葡糖能更快速拮抗肾移植术患者罗库溴铵残余肌松,有利于早期恢复,且安全性较高。

此外,舒更葡糖可能与肾移植围术期使用的大剂量皮质类固醇相互作用,降低糖皮质激素的血液水平和免疫抑制作用,考虑到这种相互作用和对移植肾功能可能的长期影响,需要在更大的患者群体进行可控的药代动力学和药效学研究。

5 小结

研究显示,舒更葡糖可精准、快速地逆转深度肌松状态,临床应用效果确切且可应用于深度肌松下机器人及腹腔镜手术。麻醉诱导采用罗库溴铵加术中舒更葡糖逆转肌松作用可以同时确保麻醉及手术的安全和术中神经监测的良好应用,是可兼顾手术及神经监测的安全有效的麻醉方案。不同肾功能对舒更葡糖逆转NMB时间影响不大,且舒更葡糖并未进一步损伤肾功能不全患者的肾功能,但舒更葡糖药代动力学受肾功能影响,在肾功能不全患者中,舒更葡糖的尿排泄率、血浆药物清除率下降,终末半衰期延长。舒更葡糖具有起效快、可逆转深度NMB、不加重肾功能不全、可加快恢复移植肾功能、可被透析清除等优点,可能更适用于肾移植手术患者,利于ERAS及微创理念的实施,改善患者预后。