弥散加权成像瘤内及瘤周影像组学预测乳腺癌组织学分级

郭亚欣，王贇霞，尚怡研，魏焕焕，3，海梦璐，李晓栋，3，王梅云，3，谭红娜，3*

（1.郑州大学人民医院放射科，河南 郑州 450003；2.河南大学人民医院放射科，河南 郑州 450003；3.河南省人民医院放射科，河南 郑州 450003；4.郑州大学附属肿瘤医院放射科，河南 郑州 450008）

乳腺癌是女性癌症相关死亡主因［1］，组织学分级为预后相关因 素［2］。MR 弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）能定量分析组织微观结构，无创评价病变性质。影像组学可量化肿瘤异质性，为个体化治疗提供依据。本研究观察DWI 瘤内及瘤周影像组学预测乳腺癌组织学分级的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017 年1 月—2020 年12月河南省人民医院700 例经手术病理确诊的单发浸润性乳腺癌患者，均为女性，年龄24～82 岁、平均（48.9±10.2）岁；均接受规范乳腺MR 检查，图像质量满足分析要求；其中，组织学分级Ⅰ级23 例、Ⅱ级453例、Ⅲ级224 例；排除孕期/哺乳期患者、MR 检查前曾接受穿刺活检、放射及化学治疗或资料不完整者。因Ⅰ级病例数少，将Ⅰ+Ⅱ级病例合并分析。按8∶2 比例将患者分为训练集（n=560，含381 例Ⅰ+Ⅱ级和179 例Ⅲ级）及测试集（n=140，含95 例Ⅰ+Ⅱ级和45例Ⅲ级）。本研究经院伦理委员会批准［（2022）伦审第（124）号］；检查前患者均知情同意。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 750 3.0T MR仪、专用乳腺相控阵表面线圈扫描乳腺。嘱患者俯卧，使双乳自然下垂，以自旋回波-平面回波成像序列采集轴 位DWI，TR 3 000 ms，TE 78 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩阵128×128，层厚5 mm，层间隔0.5 mm，b为0、1 000 s/mm2，NEX 1。由具有12 年及17 年乳腺影像诊断经验的主治医师及副主任医师各1 名共同阅片，观察病灶位置及大小。

1.3 病理学检查 采用免疫组织化学联合荧光原位杂交技术检测人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表达。参照文献［3］方法评估雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达水平，以细胞核染色＜10%为低表达、≥10%为高表达；将孕激素受体（progesterone receptor，PR）及Ki-67 表达分为低表达（细胞核染色≤20%）或高表达（细胞核染色＞20%）。

1.4 影像组学分析

1.4.1 提取影像组学特征 由1 名具有6 年工作经验的影像科主治医师以ITK-SNAP 软件（Version 3.8.0，http：//www.itk-snap.org）于DWI 中避开出血、坏死、囊变区，沿病灶边缘逐层勾画肿瘤内ROI（ROI瘤内）；之后以联影智能科研平台系统V1.1 自动将其边界外扩3 mm 和5 mm，得到相应瘤周ROI（ROI+3mm、ROI+5mm），并获得瘤内-瘤周ROI（ROI瘤内+3mm，ROI瘤内+5mm），见图1。对ROI进行重采样至体素1 mm×1 mm×1 mm，分别针对ROI瘤内、ROI+3mm和ROI+5mm提取2 264 个影像组学特征，包括14 个形状特征、18 个一阶特征、72 个纹理特征和2 160 个高阶特征。

图1 于DWI 中勾画乳腺病灶ROI 示意图 A.ROI瘤内（红 色区 域）；B.ROI+3mm（蓝色区域）；C.ROI+5mm（紫色区域）；D.ROI瘤内+3mm（红色+蓝色区域）；E.ROI瘤内+5mm（红色+紫色区域）

1.4.2 筛选影像组学特征及构建模型 分别以Z 分数归一化、方差阈值法、K 最佳方法及最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法基于训练集ROI瘤内、ROI+3mm、ROI+5mm、ROI瘤内+3mm及ROI瘤内+5mm，筛选最佳影像组学特征，之后以高斯算法构建相应影像组学模型（radiomics model，RM），获 得 RM瘤内、RM+3mm、RM+5mm、RM瘤内+3mm及RM瘤内+5mm；于测试集验证各模型诊断效能。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0 统计分析软件。以表示符合正态分布的计量资料，组间行独立样本t检验；以中位数（上下四分位数）描述偏态分布计量资料，组间行Mann-WhitneyU检验。采用χ2检验比较计数资料。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）评估各模型预测乳腺癌组织学分级的效能，并以DeLong 检验进行比较。采用校准曲线评估模型校准度，以决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估其临床实用性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

训练集与测试集患者年龄、绝经状态，病灶位置和大小，以及HER-2、ER、PR 及Ki-67 表达差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 700 例乳腺癌患者一般资料、病灶MRI 和病理资料

经Z 分数归一化、方差阈值法、K 最佳方法及LASSO 算法，分别基于ROI瘤内、ROI+3mm、ROI+5mm、ROI瘤内+3mm及ROI瘤内+5mm选出21、8、8、17、12 个最佳影像组学特征，见图2、3 及表2。

表2 基于不同ROI 选出的最佳影像组学特征（个）

图2 采用LASSO 算法行特征系数压缩的示意图 A.ROI瘤内+3mm；B.ROI瘤内+5mm

图3 基于ROI 筛选出的最佳影像组学特征及其系数 A.ROI瘤内+3mm；B.ROI瘤内+5mm

RM瘤内、RM+3mm、RM+5mm、RM瘤内+3mm及RM瘤内+5mm在训练集的AUC 分别为0.750、0.724、0.749、0.833及0.807，在测试集分别为0.723、0.718、0.736、0.759及0.782（图4 及表3）。训练集中，RM瘤内、RM+3mm及RM+5mm的AUC 均小于RM瘤内+3mm和RM瘤内+5mm（P均＜0.01），而前3 者AUC 差异均无统计学意义（P均＞0.05）；测试集中各模型AUC 差异均无统计学意义（P均＞0.05）。校准曲线提示各模型校准度均较高（图5）。DCA 显 示，在训练集，阈值为0.02～0.88 时，RM瘤内+3mm和RM瘤内+5mm的临床净收益更大；而在测试集，阈值为0.40～0.72 时，R瘤内+3mm和RM瘤内+5mm的临床净收益更大（图6）。

表3 各RM 预测乳腺癌组织学分级的效能

图4 各RM 预测乳腺癌组织学分级的ROC 曲线 A.训练集；B.测试集 图5 各RM 的校准曲线 A.训练集；B.测试集 图6 各RM 的DCA 图 A.训练集；B.测试集

3 讨论

乳腺癌预后与多种因素，如肿瘤大小、腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）转移与否及组织学分级等密切相关。组织学分级是乳腺癌预后不良的独立危险因素。目前临床主要以 Scarff-Bloom-Richardson 分级系统评估乳腺癌组织学分级，分级越高意味着恶性程度越高、预后越差。

虽然组织学分级较高乳腺癌的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）明显低于组织学分级较低者（P＜0.05）［4］，但ADC 准确性易受选取ROI 及乳腺癌异质性强等因素影响，术前根据传统DWI 预测乳腺癌组织学分级的价值有限。影像组学预测乳腺癌HER-2 表达水平［5-6］、ALN 转移［7］及新辅助治疗效果［8］等的效能较高，而预测乳腺癌组织学分级的相关研究尚少［9］。WANG 等［10］基 于MRI 构建RM 以预测乳腺癌组织学分级，其在测试集和验证集的AUC 分别为0.76 和0.72。黄裕存等［11］以T2WI 影像组学预测训练集及测试集乳腺癌组织学分级的AUC 分别为0.80 和0.81。本研究基于DWI 构建的RM瘤内在训练集和测试集的AUC 分别为0.750 和0.723，与WANG 等［10］结果相仿而略低于黄裕存等［11］结果。

肿瘤周围实质往往蕴含着与肿瘤进展紧密相关的病理生理学信息［12］，可在一定程度上反映肿瘤生物学特性［13］。目前对于如何界定乳腺癌瘤周范围尚无统一标准。HAO 等［14］基于术前增强MRI 瘤内及瘤周4 mm构建RM 预测浸润性乳腺癌导管内成分，所获RM瘤内+瘤周在训练集和测试集的AUC（0.82、0.82）均高 于RM瘤内（AUC=0.78、0.76）及RM瘤周（AUC=0.70、0.81）。MAO 等［15］的结果同样显示RM瘤内+瘤周预测效能最佳，在训练集和测试集的AUC 分别为0.87和0.85。本研究基于DWI 勾画瘤周3 mm 和5 mm ROI 并建立RM，发现各模型中RM瘤内+瘤周的AUC 更高，且RM瘤内+3mm与RM瘤内+5mm预测效能相当；DCA 显示，阈值为0.40～0.72 时，RM瘤内+瘤周的临床净收益更大，提示联合瘤内及瘤周影像组学的临床价值更高。

综上，DWI 瘤内及瘤周影像组学均可有效预测乳腺癌组织学分级；联合瘤内+瘤周影像组学诊断效能更高。但本研究为单中心回顾性分析，且缺乏外部验证，有待进一步完善。

利益冲突：全体作者声明无利益冲突。

作者贡献：郭亚欣研究设计和实施、数据和统计分析、查阅文献、撰写和修改文章；王贇霞、尚怡研、魏焕焕和海梦璐图像分析和处理、数据分析；李晓栋和王梅云指导、研究设计；谭红娜指导、研究设计、审阅文章。