抑制细胞毒性CD8+T细胞治疗白癜风研究进展

王晓寅，陈如笛

(1.河北北方学院附属第二医院，河北 张家口 075100；2.河北北方学院药学院2020级药学本科三班，河北 张家口 075000)

白癜风是常见后天局限或泛发性皮肤色素脱失性皮肤病，皮损部位表皮及毛发常呈乳白色，边界清晰，皮损部位常位于人体暴露部位，对患者外观影响较大，增加患者抑郁风险，患者有短时间内使皮损部位复色的要求[1]。可应用表皮移植法、钻孔皮肤移植法、单株毛囊移植法、薄层削片法、自体黑素细胞培养移植法、自体非培养的表皮细胞黑色素细胞悬混液移植法、自体表皮片移植法、同种异体黑色素细胞移植法、纹色法等治疗普通药物及物理治疗无法达到复色效果和稳定期有加速皮损部位复色需求的患者，但无法调节体内免疫系统异常[2]。中医认为五情五志即人之根本，怒伤肝思伤脾，忧伤肺恐伤肾，惊伤心神，白癜风的致病机制为外邪侵袭，肝郁气滞，肝肾亏虚，脾胃虚弱[3]，常以调理身心和五脏六腑改善机体的免疫功能[1]，但是治疗过程较长，治疗效果存在个体差异。

1 白癜风发病机制

白癜风发致病机制涉及多方面，主要致病机制为白癜风基因携带者自身免疫系统存在缺陷，当受到外界持续刺激后存在缺陷的免疫系统紊乱[4]，与免疫系统异常增殖的CD8+T细胞直接相关。全基因组分析(GWAS)鉴定多数白癜风易感位点属于编码免疫调节蛋白的基因片段，进展期外周血及皮损处均可检测到异常增殖的细胞毒性CD8+T细胞[5]。CD8+T细胞在外周血中含量随白癜风患者发病及治愈可产生明显变化。Van den Boorn等研究证实免疫系统异常后在信号因子的帮助下，细胞毒性CD8+T细胞靶向损伤黑素细胞，使黑素细胞失去正常制造黑色素的能力，从而使白癜风患者出现表皮及皮上毛发呈现乳白色的皮损现象[6]。自身免疫系统紊乱后白癜风患者会同时产生效应T细胞(细胞毒性CD8+T细胞)及记忆T细胞[组织定居性T细胞(tissue-resident memory T cells，TRM)]，分别进行一次免疫和二次免疫损伤黑素细胞，导致白癜风愈后极易通过TRM二次免疫多次复发[7](图1)。

图1 白癜风免疫损伤机制

有学者通过中国汉族人特异性大样本MHC区域参考数据对白癜风MHC区域进行精准定位，发现4个独立常染色体白癜风易感位点，表明白癜风具有遗传性[8]。目前普遍认为由于白癜风基因携带者免疫细胞、黑素细胞编码基因片段异常，导致免疫系统调节功能较弱易产生免疫系统异常，黑素细胞较其他正常细胞脆弱[9]。机体在受到外界环境刺激后激素水平发生大幅度变化，自身免疫系统需做出较大调整来维持机体原有平衡状态。研究表明黑素细胞的破坏是由于干扰素-γ(IFN-γ)分泌增加后激活角质形成细胞(KC)使其分泌趋化因子，导致细胞中本不应大量存在的细胞毒性CD8+T细胞由于趋化因子大量聚集，靶向损伤黑素细胞，导致黑素细胞失去制造黑色素的能力[10]。

2 抑制细胞毒性CD8+T细胞治疗白癜风

2.1 阻断CD8+T细胞损伤黑素细胞信号通路

研究表明[11]多数白癜风患者皮损部位存在大量活性细胞毒性CD8+T细胞浸润，干扰素-γ激活角质形成细胞释放趋化因子CXC配体9(CXCL9)、CXC配体10(CXCL10)，使有同源受体的细胞毒性CD8+T细胞大量生成聚集从而靶向应激损伤黑素细胞。可以通过抑制细胞毒性CD8+T细胞增殖信号传导及诱导凋亡阻断其对黑素细胞的损伤通路达到降低黑素细胞损伤的作用。

2.1.1 抑制细胞毒性CD8+T细胞增殖信号传导

目前，临床治疗白癜风首选药物为靶向药物钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司、苯酸氟替卡松)，可靶向抑制细胞毒性CD8+T细胞增殖信号传导，阻抑细胞毒性CD8+T细胞增殖通路，降低细胞毒性CD8+T细胞免疫活性，减少干扰素-γ生成，改善患者自身免疫系统功能紊乱[12]。同时，降低细胞毒性CD8+T细胞数量也可减少其对自身免疫系统的损伤，有利于机体免疫力恢复。

2.1.2 诱导细胞毒性CD8+T细胞凋亡

白癜风患者由于自身免疫系统异常导致细胞毒性CD8+T细胞过度增殖，破坏黑素细胞。诱导细胞毒性CD8+T细胞凋亡可使其与黑素细胞处于平衡状态，维持机体表层皮肤健康[13]。临床常用窄中波紫外线或更加经济方便的家用紫外光疗仪(NB—UVB)诱导细胞毒性CD8+T细胞凋亡，同时促使其恢复为正常免疫T细胞。但该治疗方法治疗周期较长，治疗效果存在个体差异性。

2.1.3 抑制反应通路

308 nm准分子激光治疗仪可通过准分子激光减少细胞毒性CD4+T细胞和CD8+T细胞的浸润，减少黑素细胞与CD4+T细胞和CD8+T细胞的接触，降低细胞毒性CD8+T细胞对黑素细胞的靶向损伤[14]。但由于其光斑较小，价格较昂贵，仅适用于皮损面积较小的局限性白癜风，大面积使用成本较高。有研究表明细胞毒性CD8+T淋巴细胞-黑素细胞反应通路抑制剂Janus激酶抑制剂(JAK)可阻断干扰素-γ促进角质形成细胞产生细胞毒性CD8+T细胞同源受体趋化因子通路，防止细胞毒性CD8+T细胞因受到趋化因子作用而在皮损部位产生异常增殖聚集[15]，但需联合使用细胞毒性CD8+T细胞抑制剂以达到皮损复色和调节自身免疫系统的作用。

2.2 阻断TRM二次免疫通路传导治疗白癜风

由于细胞毒性CD8+T细胞属于免疫性T细胞，在产生效应T细胞(细胞毒性CD8+T细胞)的同时，也会产生记忆T细胞(memory T Cells)，可导致白癜风治愈后易反复，约40%的患者在白癜风治愈1年之内复发，且多为原皮损部位复发，需接受局部皮损免疫抑制使皮损部位重新复色[16]。皮损部位记忆T细胞(TRM)有组织定居性，当细胞遇到相同抗原时，记忆T细胞会再次迅速激活重新成为效应T细胞发挥细胞毒性作用，这可能是白癜风患者同一皮损部位多次复发的原因。有学者通过临床研究证实TRM细胞表达CD69和CD103并产生激活因子白介素15(IL-15)，IL-15与其受体的重要组成成分CD122结合激活皮损部位的TRM产生二次免疫，重新成为细胞毒性CD8+T细胞，损伤黑素细胞[17]。Richmond等[18]通过对患白癜风治愈后在原皮损部位复发的小鼠注射CD122抗体，证实在原皮损部位注射CD122抗体可阻止白癜风复发，阻断IL-15通路可能成为抑制白癜风复发的一种新型治疗方法。

3 小 结

白癜风致病机制尚未完全阐明，针对不同机制临床有多种治疗方案，基于氧化应激理论可通过清除或代谢细胞内过量活性氧减少对黑素细胞损伤或增加黑素细胞抗氧化能力治疗白癜风[19]。当白癜风基因携带者长期暴露于应激源环境中，会造成表皮细胞内活性氧大量积聚，损伤黑素细胞。白癜风基因携带者由于黑素细胞自身存在缺陷，过量的活性氧会使黑素细胞内质网膨胀、线粒体和黑素小体结构异常，相较于正常细胞更为脆弱[20]。而机体也由于携带白癜风基因不能及时制造出足量的过氧化氢酶清除过量的自由基，导致过量的自由基损伤黑素细胞使黑素细胞失去正常生理功能。可通过增加过氧化氢酶数量和加强黑素细胞抗氧化能力两方面改善黑素细胞应激氧化损伤[21-22]。但由于过氧化氢酶在体内的作用靶点较为广泛，考虑其副作用较大，目前不作为治疗白癜风的研究方向，临床普遍通过服用维生素D类药物增加体内维生素D2含量改善黑素细胞的抗氧化能力，但其无法阻断由于基因异常导致细胞毒性CD8+T细胞损伤黑素细胞通路，也无法改善免疫系统。阻断细胞毒性CD8+T细胞损伤黑素细胞通路及TRM二次免疫通路可成为彻底治愈白癜风的突破点和深入研究的方向，提高白癜风患者的生存质量和身心健康。