以IgE和嗜酸粒细胞升高伴多发淋巴结肿大为主要表现的IgG4相关性疾病1例报告

宋佳亮,蒋英杰,孔瑞娜,蔡 青,高 洁

(海军军医大学长海医院 a.康复医学与理疗科;b.病理科;c.风湿免疫科,上海 200433)

近年来,lgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)作为一组纤维炎症性自体免疫性疾病而被大家所关注。临床上常常表现为显著升高的血清IgG4水平和肿块样病灶[1],但合并IgE和嗜酸粒细胞升高的较少见。现将我院收治的1例以IgE和嗜酸粒细胞升高伴多发淋巴结肿大为主要表现的IgG4-RD报告如下。

1 临床资料

患者,男,24岁,因“双侧腹股沟淋巴结肿大2年余”于2021年7月25日收入我院风湿免疫科。2年余前,患者无明显诱因出现双侧腹股沟肿物,无发热及疼痛,未予治疗。期间出现间断鼻塞,流清水样涕,阵发性打喷嚏,到我院耳鼻喉科就诊,诊断“过敏性鼻炎”。半年前出现尿道分泌物增多,为液性白色分泌物,无尿频、尿急、尿痛症状,到我院泌尿外科就诊,尿道分泌物检查显示无细菌、淋球菌、支原体、衣原体等生长。近半年来自觉腹股沟肿块逐渐增大,我院行超声示:右侧腹股沟多发淋巴结肿大。至我院整形外科就诊,于2021年7月2日行腹壁肿物切除术,术后病理:考虑IgG4相关疾病。遂收入风湿免疫科。患者既往无过敏史,无不洁性生活史。查体:双颌下各触及一个1 cm × 1 cm大小淋巴结,双侧腹股沟各触及一个2 cm × 1cm大小淋巴结,质硬,活动度可,无触痛,淋巴结局部无红肿、溃疡。生殖器见阴茎头部斑块状红色皮疹。辅助检查:嗜酸粒细胞计数0.72×109/L(0.02～0.52×109/L),嗜酸粒细胞比例8.7%(0.4%～8%),IgE 4560 IU/ml(<165 IU/ml),IgG4 3.38 g/L(0.03～2 g/L),补体C3 0.74 g/L(0.79～1.52 g/L),IgG、IgA、IgM、补体C4、红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子均正常,自身抗体见抗线粒体M2抗体弱阳性,其余均阴性。白介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子-α均正常,淋巴细胞亚群正常,结核感染T细胞检测正常,传染病四项均阴性,血过敏原检测示:蛋清/蛋黄 重敏;ts20树组合(柳/杨树/榆树/)阳性(++)。浅表淋巴结超声示:双侧颈部、腋窝、腮腺区、颌下区淋巴结增大。胸部CT平扫示多发结节。鼻窦CT增强示:双侧上颌窦、筛窦、左侧蝶窦炎症;左侧下鼻甲肥厚,双侧上颌窦、左侧蝶窦囊肿。骨髓穿刺涂片见正常骨髓象。右腹股沟淋巴结病理:淋巴结结构存在,包膜无明显增厚,淋巴窦部分消失。淋巴结皮质区明显扩大,淋巴滤泡显著增生,生发中心略缩小,个别可见星空现象,生发中心散在或灶性分布大量成熟浆细胞,并伴嗜伊红物质沉积。淋巴结套区及边缘区清楚,无明显增厚,淋巴结副皮质区轻度扩大,其间可见不等量成熟浆细胞,并可见多灶性成熟嗜酸性粒细胞浸润,副皮质区小血管增生较明显,未见明确坏死。免疫组化:浆细胞呈MUM1(+),CD38(+), IgG(+),IgG4(+),>100个/HPF,IgG4/IgG>50%,见图1。EBER1/2原位杂交(-);IG基因未发单克隆性重排。病理考虑(右腹股沟淋巴结)IgG4相关性淋巴结炎,伴嗜酸粒细胞增多,不排除合并kimura病可能,请进一步结合血IgG4水平与嗜酸粒细胞水平。结合临床表现、血IgG4检验、病理结果,诊断为IgG4相关性淋巴结病。治疗方案:给予强的松20 mg 1次/日,枸橼酸托法替布片5 mg, 2次/日,以及保胃、补钙治疗,患者顺利出院。强的松每个月减5 mg。1个月后复查血常规提示嗜酸粒细胞计数和嗜酸粒细胞比例恢复正常,补体C3恢复正常,IgE 2417 IU/ml,IgG4 1.71 g/L,淋巴结超声提示双侧颈部、腋窝、腮腺区、颌下区无淋巴结肿大。枸橼酸托法替布片改为5 mg 1次/日。4个月后复查血常规、补体、淋巴结超声无异常,IgE 438 IU/ml,IgG4 0.95 g/L,尿道分泌物和阴茎部皮疹消失,停用强的松、枸橼酸托法替布片。随访1年,患者未再出现淋巴结肿大,过敏性鼻炎无发作,血常规和IgG4均正常,IgE轻度偏高。

图1 右腹股沟淋巴结病理 a～b. 淋巴滤泡显著增生,生发中心散在或灶性分布大量成熟浆细胞,副皮质区部分血管扩张,可见不等量成熟浆细胞,并可见多灶性成熟嗜酸粒细胞浸润(HE,×100;×400);c. IgG4阳性(IHC,×100)

2 讨 论

IgG4-RD临床表现多样,可累及几乎全身各个器官,主要为持续免疫炎症反应产生不可逆的纤维化和占位性病变,导致器官功能障碍。结合2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准,该病例诊断明确,其显著的IgE和嗜酸粒细胞升高的临床特征,在IgG4-RD表型中不多见,但近期研究发现IgE和嗜酸性粒细胞在IgG4-RD中发挥了重要作用。

一项国内大型回顾性研究探讨了血清IgE水平在IgG4-RD临床特征和预后中的作用,该研究纳入IgG4-RD患者459例,入组患者近一半有过敏性疾病史,特别是过敏性鼻炎[2]。结果显示基线时血清IgE水平高的IgG4-RD患者有更高的疾病活动性,血清IgE水平与血清IgG4水平、嗜酸性粒细胞计数呈正相关,基线时高IgE水平与疾病复发相关,嗜酸性粒细胞计数升高是复发的危险因素。目前关于IgG4-RD的发病机制似乎可以解释这种现象。B细胞和滤泡辅助性T细胞(follicular helper T, Tfh)在IgG4-RD发病中发挥了重要作用。Tfh免疫反应是产生IgG4和IgE的关键途径[3-4]。Akiyama等[5]报道,Tfh细胞释放的IL-4和IL-21可增加IgG4-RD患者的IgG到IgG4类别转换,并诱导浆母细胞分化和IgG4产生。IL-4还可促进B细胞中IgG1/IgE类别转换[6]。

一项对48例IgG4-RD患者进行的前瞻性研究显示,38%的IgG4-RD患者检测到外周血嗜酸性粒细胞增多,而健康对照组为9%,在86%的IgG4-RD患者的淋巴样、胆道和胰腺组织样本中还观察到嗜酸性粒细胞增多[7],血嗜酸性粒细胞计数与血清IgG4水平呈正相关。Wang等[8]发现,患有泪腺炎和涎腺炎的患者更常表现为血嗜酸性粒细胞升高,血清IgG4水平更高。Wang等[9]对403名IgG4-RD患者进行了一项前瞻性研究,发现男性与女性相比,其外周血嗜酸性粒细胞计数、C反应蛋白和IgG4水平更高。另一项研究显示,嗜酸性粒细胞增多、较高的基线应答指数、有5个或更多器官受累和泪腺炎是糖皮质激素单药治疗诱导缓解失败的危险因素[10]。这些证据表明了嗜酸性粒细胞增多在IgG4-RD中的重要性。嗜酸性粒细胞可能在IgG4-RD免疫细胞和成纤维细胞的招募和激活、促进抗原呈递和长寿浆细胞的存活、组织重塑和纤维化中发挥作用。嗜酸性粒细胞产生的细胞毒性炎症介质,如转化生长因子-β1、血小板衍生生长因子和IL-13,招募和激活M2巨噬细胞和成纤维细胞,导致组织器官纤维炎症浸润[11]。

2021年发表的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》建议对无症状且发展缓慢的浅表 器官受累,如IgG4相关性泪腺炎、颌下腺炎、淋巴结肿大,可暂不治疗,采取“观察等待”的策略,密切观察[12]。但共识同时指出,与未接受治疗者相比,治疗会使IgG4-RD患者更快和更完全地缓解,更少出现远期并发症或复发。糖皮质激素是IgG4-RD诱导缓解的一线药物,推荐起始用量泼尼松30～40 mg/d,根据患者情况适当调整。但50%患者在糖皮质激素减量或停药过程中会复发,且长期应用糖皮质激素可能增加不良反应的风险。故常需要改善病情的抗风湿药物来维持缓解。随着人们对IgG4-RD发病机制深入研究,靶向治疗成为一种新的有前景的治疗方法。Khan等[13]认为,由于IgG4-RD的病理过程几乎可以涉及体内的任何组织,因此持续的细胞反应很可能有广泛的细胞因子信号参与。Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号通路与炎症及多种自身免疫性疾病发病有关。Schwartz等[14]发现IgG4-RD中的CD4+T淋巴细胞产生的IL-4和IL-13,通过JAK1/JAK3或Tyk2/JAK3与下游STAT6的信号传递,可能会导致慢性组织炎症和纤维化,这意味着JAK抑制剂可能对控制IgG4-RD组织炎症和预防纤维化有用。Xia等[15]发现在IgG4-RD患者的血液循环中,CD28-细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T cell,CTL)水平升高,IL-7可显著促进CD28-CTL的扩增。而用JAK抑制剂托法替布阻断IL-7信号通路可以抑制CD28-CTL的扩增,这表明托法替布可能对IgG4-RD有潜在的治疗作用。Lu等[16]发现IgG4-RD患者血浆胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)水平升高,TSLP与B细胞上的受体TSLPR和IL7Ra结合,激活JAK-STAT信号通路,促进B细胞的增殖和IgG4抗体的分泌。活化的B细胞上调OX40L的表达,增强Tfh细胞的分化。JAK抑制剂可能是恢复IgG4-RD中B细胞内稳态的一种潜在方法。该患者淋巴结进行性增大,合并过敏性鼻炎,鼻窦炎,以及肺部结节等这些倾向于IgG-RD导致的症状,仍建议患者进行治疗,给予强的松20 mg/日剂量。结合研究报道,征得患者同意,联用JAK抑制剂托法替布进行治疗。在患者病情缓解后,强的松和托法替布都快速减量停用,期间未发生不良反应。虽然该病例应用激素联合托法替布治疗取得了不错的疗效,但托法替布能否广泛应用于IgG4-RD,或者哪一类型的IgG4-RD效果更好,仍需要大规模的临床研究证实。