保肺康治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化临床疗效评价❋

陈秋仪,郭玉洁,崔红生△,靳锐锋,毕伟博,吕明圣

(1.北京中医药大学第三附属医院,北京 100029;2.伊犁州中医医院,新疆伊宁 835000;3.北京中医药大学东直门医院,北京 100007)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)简称慢阻肺,是一种常见的慢性气道炎症性疾病,常见病因为长期接触香烟烟雾,其特征是呼气气流受限且不完全可逆以及肺气肿改变。肺间质纤维化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)是以活动性呼吸困难、限制性通气障碍为主要特点的间质性肺疾病,致病因素复杂,可能与环境、职业或自身免疫因素相关。COPD合并PIF(COPD-PIF)则是一种两者共同呈现的疾病状态,在临床上并不少见,影像学特征多见同时存在的上肺肺气肿和下肺纤维化,或者上叶肺气肿伴弥漫性毛玻璃样混浊和上下叶纤维化改变,或肺气肿间隙增大伴随周围增厚的纤维化壁,肺功能特点为气道阻塞和气体交换功能严重下降,临床症状主要包括频繁咳嗽、咯痰、喘息、劳力性呼吸困难、低氧血症甚至呼吸功能衰竭[1]。COPD-PIF与现代医学基于影像学特征命名的“肺纤维化合并肺气肿综合征”有许多共同之处,常并发肺动脉高压、肺癌、急性肺损伤等[2-3],病情重,预后差,目前尚无特效药物治疗。本课题组长期从事COPD和PIF的临床研究,近年来运用益气养阴、化痰通络法治疗COPD-PIF患者取得了较好的临床疗效,代表方剂为保肺康,为首都国医名师武维屏教授创制,针对气阴两虚、痰瘀阻络证型的COPD-PIF患者,可以有效改善其临床症状,提高生活质量和预后[4-5]。本研究在前期基础上采用随机、安慰剂对照的方法,对保肺康治疗气阴两虚,痰瘀阻络证型COPD-PIF患者的临床疗效和安全性进行评价,为其在临床进一步推广应用提供循证医学证据。研究方案已通过北京中医药大学第三附属医院伦理委员会审查,批件编号:KTPJ-BZYSY-2016-6。

1 资料

1.1 一般资料

2017年1月至2021年12月期间于北京中医药大学第三附属医院呼吸科就诊的COPD-PIF患者,总计纳入110例。因患者依从性不佳或失访等原因总计脱落19例,最终完成91例,其中治疗组45例,对照组46例。91例患者中男性69例,女性22例。2组患者最小年龄45岁,最大年龄75岁。2组患者在性别组成、年龄分布、病程、吸烟史等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考2017年慢阻肺全球倡议(GOLD)[6]、2015年特发性纤维化ATS/ERS/JRS/ALAT国际指南[7]、中华医学会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[8]以及2016版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》[9]等指南中的相关内容制定。①符合COPD诊断标准。②肺功能:同时存在阻塞性和限制性通气功能障碍,肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)减低。③胸部 HRCT:同时符合肺气肿、肺纤维化征象,肺气肿定义为边界清楚的低密度影,无壁或者薄壁,病变以上肺野为主;肺纤维化可表现为胸膜下线影,或网状结节影,或磨玻璃影,或小叶间隔增厚,或蜂窝状改变等,病变以肺外周和下肺野为主。④动脉血气分析:低氧血症(动脉血氧分压低于80 mmHg),伴或不伴有二氧化碳潴留。

1.2.2 中医证候学诊断标准 参照《中医内科学》[10]、《中医临床诊疗术语·证候部分》[11]、《中药新药临床研究指导原则》[12],并结合课题组长期临床经验,制定气阴两虚、痰瘀阻络的证候学诊断标准如下。主症:①喘息;②胸闷;③气短。次症:①咳嗽;②咯痰;③心悸;④自汗;⑤乏力。舌脉:舌暗红,脉弦细。同时符合主症1条、次症3条,结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准

符合COPD-PIF的西医诊断标准;符合中医气阴两虚,痰瘀阻络的证候学诊断标准;非急性加重期;年龄45～75岁;对本研究内容知情并签署同意书。

1.4 排除标准

同时合并上、下呼吸道感染,合并肺结核、肺癌或其他肺部疾病者;合并有严重的原发性疾病(如心脑血管疾病、肝肾功能衰竭或造血系统疾病等);妊娠期、哺乳期患者;对研究药物组成成分过敏的患者。

1.5 样本量计算

参考文献,根据公式n=(Uα+Uβ)2×2P(1-P)/(P1-P0)2计算样本量,n为各组样本数,P1为治疗组有效率,P0为对照组有效率,P=(P1+P0)/2,设定α=0.05,β=0.10,查表可得Uα=1.65,Uβ=1.28[13]。根据既往文献和课题组前期的临床观察预估,治疗组 COPD-PIF治疗的有效率预估为73%,而对照组COPD-PIF治疗的有效率预估为43%。代入上述公式计算n1=n2≈46,考虑脱落率20%,实际每组各纳入55例患者,共110例。

2 方法

2.1 分组与治疗方案

以随机数字表法将患者按照1:1的比例分为治疗组与对照组,每组55例。治疗组患者在西药解痉平喘、抗炎、化痰止咳等综合治疗的基础上给予中药保肺康,热水冲服,1袋/次,2次/天。对照组患者在西医综合治疗基础上给予中药安慰剂,热水冲服,1袋/次,2次/天。疗程共3个月,随访1年。

保肺康药物组成:党参30 g,五味子10 g,麦冬10 g,冬虫夏草发酵菌粉12 g,当归15 g,浙贝母10 g,苦参10 g,连翘12 g,清半夏10 g,皂角刺10 g,前胡10 g,剂型为配方颗粒,由北京康仁堂药业有限公司提供,由中药房统一调配制成。中药安慰剂由同公司提供,要求与治疗组中药颗粒剂在外观和口感方面相似。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效主要结局指标 ①中医证候积分:按照喘息、胸闷、气短、咳嗽的有无及轻重记0、2、4、6分,按照咯痰、自汗、心悸、乏力的有无及轻重记0、1、2、3分,所有症状得分相加得出中医证候总积分;②急性加重次数:记录患者每月喘息、胸闷、气短、咳嗽等症状出现恶化的次数。

2.2.2 临床疗效次要结局指标 ①症状学评估:包括慢阻肺患者自我评估测试(COPD assessment test,CAT)评分和改良英国医学研究学会(modified British medical research council, mMRC)呼吸困难指数评分;②肺功能检测:主要记录第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)占预计值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)占预计值百分比(FVC%pred)、肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO)占预计值百分比(DLCO%pred)和FEV1/FVC;③血气分析:主要记录动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood,PaO2)。

2.2.3 安全性指标 临床不良事件、生命体征、实验室检查结果(心电图、血尿常规、肝肾功能等)。

2.2.4 随访内容 分别于疗程结束后的3月、6月、1年随访CAT 评分、mMRC评分和急性加重次数。

2.3 疗效评定与标准

参考文献根据中医证候疗效指数判定治疗有效率,中医证候疗效指数n=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%[12]。临床痊愈:患者治疗后喘息、咳嗽、咯痰等症状基本消失,肺部听诊正常,n≥95%;显效:患者治疗后喘息、咳嗽、咯痰等症状较前明显改善,肺部听诊较前减轻,70%≤n<95%;有效:患者治疗后喘息、咳嗽、咯痰等症状较前均有好转,肺部听诊有所减轻,30%≤n<70%; 无效:患者治疗后临床症状、体征无明显改善,甚或加重,肺部听诊无变化或较前加重,n<30%。分别计算2组患者临床总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 主要结局指标比较

分别统计2组患者治疗前后单项症状积分和中医证候总积分,结果显示,治疗后2组患者喘息、胸闷、咳嗽、咯痰单项症状积分及总积分均较治疗前显著下降(P<0.05),治疗组气短、乏力单项症状积分亦较治疗前下降明显(P<0.05)。2组患者自汗、心悸单项症状积分较治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后组间比较,治疗组患者喘息、胸闷、气短、咳嗽、咯痰、乏力单项症状积分及总积分的改善程度优于对照组(P<0.05),自汗、心悸积分差异无统计学意义(P>0.05)。另外,治疗后2组患者的急性加重次数均较治疗前明显下降(P<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组患者治疗前后主要结局指标比较

3.2 次要结局指标比较

症状学评估方面,通过CAT评分、mMRC评分比较保肺康的治疗效果,结果表明,保肺康干预后CAT和mMRC评分较治疗前及对照组明显下降(P<0.05)。肺功能方面,治疗后2组患者FEV1%pred均较治疗前显著上升(P<0.05),但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗前后2组患者FEV1/FVC、FVC%pred、DLCO%pred差异均无统计学意义(P>0.05)。血气分析方面,治疗后2组患者PaO2值均较治疗前显著改善,且治疗组优于对照组(P<0.05),见表2。

表2 2组患者治疗前后次要结局指标比较

3.3 临床疗效比较

统计2组患者临床疗效,经卡方检验,治疗组疗效显著优于对照组(P<0.05),见表3。

表3 临床疗效比较

3.4 随访CAT评分、mMRC评分和急性加重次数比较

分别于疗程结束后3月、6月、1年对患者进行随访。最终完成74例,其中治疗组38例,对照组36例。结果显示,2组患者随访3月、6月、1年的CAT评分和mMRC评分均较治疗前下降(P<0.05),且治疗组的改善程度优于对照组(P<0.05)。2组患者随访3月、6月、1年急性加重次数均较治疗前下降(P<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 随访期间CAT评分、mMRC评分和急性加重次数比较

3.5 中医证候积分与 CAT 评分、mMRC评分、肺功能指标的相关性分析

Pearson相关分析显示中医证候积分与CAT评分、mMRC评分呈显著正相关,与FEV1%pred、DLCO%pred呈显著负相关,且差异具有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 中医证候积分与 CAT 评分、mMRC评分、肺功能指标的相关性分析

3.6 安全性评价

2组COPD-PIF患者治疗期间未发生临床不良事件,未见明显不良反应,治疗前后生命体征均无明显异常;血尿常规、肝肾功能、心电图等安全性指标均未见因此次治疗导致的异常或原有异常加重。

4 讨论

COPD和PIF均为常见的呼吸系统疾病,发病率较高,二者在病史、发病机制、肺功能、影像学、临床表现以及治疗用药等方面均有明显差异,长期以来被认为不能共存。但近年来不断深入研究发现,两者的发病机制具有一定的共性基础,如细胞衰老、细胞自噬、氧化应激、组织损伤后的异常修复等[14-15],全基因组关联研究也发现COPD和PIF患者的基因表达谱存在许多重叠[16]。随着病变的进一步发展,COPD患者可出现PIF的临床症状,病理研究也发现在COPD后期肺气肿的固有变化逐渐被肺间质纤维化改变所取代,这可能是由于长期吸烟导致肺部胶原蛋白沉积过多引起纤维化[17]。另外,PIF患者也可出现肺气肿的影像学改变,表明2种病变可同时发展。越来越多的学者认为COPD与PIF二者可共存于同一个体,可视为一类独立的疾病,吸烟是其重要的危险因素,肺气肿和肺纤维化之间存在相互作用力,双重的病理改变对肺组织结构的破坏更加严重,导致疾病进展迅速,呼吸功能逐渐损害,出现严重缺氧和弥散功能障碍,运动耐力下降,患者预后较差[1-3]。目前COPD-PIF的诊断主要基于影像学及病理学检查,未正式确定其诊断标准,致病机制亦不明确,尚无特效药物治疗。

中医历代文献中没有与COPD和PIF相对应的病名记载,当代医家多将COPD归属于“肺胀”“喘证”等范畴,将PIF归属为“肺痿”和“肺痹”等范畴,COPD-PIF可参照二者进行论治。本课题组长期从事COPD和PIF的临床研究,认为二者均属于久病宿疾,COPD-PIF的基本病机特点为气阴两虚、痰瘀阻络,肺胀反复发作,迁延难愈,肺气耗散,津伤液脱,络虚不荣,肺叶痿弱不用,终致肺痿。益气养阴、化痰通络为本病的基本治疗法则。保肺康为首都国医名师武维屏教授治疗COPD-PIF的纯中药制剂,临床应用多年,疗效显著[4-5]。此方以生脉饮合冬虫夏草益气阴、补肺肾,既治虚损之本,又可纳气平喘。取当归、浙贝母、苦参养血活血、化痰散结,辅以连翘、清半夏、皂角刺清热祛痰活络。并以前胡主入手太阴经,既能降气祛痰平喘,又引诸药入经。纵观全方,针对COPD-PIF虚、痰、瘀的病机特点,标本兼顾,肺肾同调,机圆法活,药简效宏,可以明显缓解COPD-PIF患者的临床症状、提高生活质量。

COPD-PIF患者的主要临床表现为劳力性呼吸困难和咳嗽咯痰的反复加重,CAT评分主要用于监测慢阻肺患者的病情进展、评估生活质量,mMRC评分则更偏向于呼吸困难程度的评估,综合2种评分工具可以更好地评价COPD-PIF患者的疗效与预后,急性加重次数更是与COPD-PIF预后密切相关,频繁急性加重可能导致肺功能急剧下降、心血管并发症风险增加,甚至危及生命。本研究采用随机、安慰剂对照的研究方法,对91例COPD-PIF患者进行临床观察,结果表明,中药保肺康联合西医综合治疗可显著改善COPD-PIF患者喘息、胸闷、气短、咳嗽、咯痰、乏力等主要临床症状,并能降低CAT评分和mMRC评分,减少急性加重次数,提高患者生活质量,效果优于单纯西医综合治疗,体现了中医药在症状缓解方面的治疗优势。

呼吸功能方面,COPD-PIF患者肺功能主要表现为FEV1%pred、FEV1/FVC 比值低于正常,气体交换异常,DLCO明显受损,既往研究发现,FEV1下降是中度肺纤维化合并肺气肿综合征患者死亡风险增加的生理学预测指标[18]。本研究结果显示治疗后2组患者FEV1%pred指标均较治疗前得到改善,且治疗组PaO2较对照组改善明显,表明通过治疗后COPD-PIF患者的气道阻塞情况有所缓解,但肺活量以及气体弥散障碍的改善并不明显,肺功能检查对治疗反应的作用尚不明确,可能与肺组织结构受到不可逆的损伤有关,后续可再进一步开展基础研究深入探讨保肺康治疗COPD-PIF的作用机制。

通过长达1年的随访,本课题组观察到2组患者CAT评分、mMRC评分均可维持在较低水平,且治疗组优于对照组,2组患者急性加重频率均有下降,表明中药保肺康治疗COPD-PIF具有一定的远期疗效,可改善患者预后,有效预防病情恶化,安全性好,未见明显不良反应发生。因中医证候积分的采集偏于主观,本研究进行相关性分析统计,结果表明,COPD-PIF患者中医证候积分与CAT评分、mMRC评分、肺功能指标均具有显著相关性,可作为评价COPD-PIF疗效的重要指标之一,也为其在临床的进一步推广应用奠定了基础。

综上所述,中药保肺康可显著改善COPD-PIF患者的主要症状,降低CAT评分、mMRC评分,改善患者氧合与肺功能,减少急性加重次数,提高患者生活质量,临床疗效显著,远期预后良好,未见明显不良反应。