巴西诺卡菌感染所致的原发性皮肤诺卡菌病一例

庄凯文 冉 昕 游紫梦 孙计同 冉玉平

四川大学华西医院皮肤科,四川成都,610041

原发性皮肤诺卡菌病是由诺卡菌属(Nocardiaspecies)直接感染皮肤及皮下组织引起的一组疾病,通常为外伤后的皮肤接触带菌的土壤或腐物所致,亦有部分患者没有明确的外伤史[1-3],常累及四肢、头面部等暴露部位。原发性皮肤诺卡菌病是一种全球散发的疾病,多见于热带和亚热带地区,临床表现多样、无特异性,且致病菌种复杂,其诊断对临床医生仍是一项巨大的挑战。在此,我们报道一例由巴西诺卡菌所致的原发性皮肤诺卡菌病。

临床资料患者,女,63岁。因“左上肢红斑、结节、脓肿、溃疡12天”就诊。12天前患者左前臂出现一绿豆大小水肿红斑及皮下硬结,红斑、结节逐渐增大形成钱币大小脓肿,破溃后形成溃疡,表面大量脓性分泌物。患者自觉皮损局部轻微肿痛,无发热、咳嗽、胸闷、胸痛等,否认局部外伤史。发病之后,患者于当地医院进行诊治,辅助检查:血常规、肝肾功能、胸部CT等均未见明显异常,溃疡分泌物的细菌、真菌培养均阴性,当地医院给予“头孢替唑、复方甘草酸苷、夫西地酸乳膏”等治疗后,病情未见好转,皮损逐渐加重。皮肤科查体:左前臂一鸡蛋大小溃疡,表面大量脓性分泌物,溃疡周围红肿,大小不等水肿性红斑、结节呈串珠状排列,累及左上臂(图1a)。左侧腋窝可触及蚕豆大小肿大淋巴结。对患者左上肢的皮损行皮肤活检,同时将活检组织进行细菌和真菌涂片镜检和培养。细菌涂片和真菌涂片镜检为阴性。皮肤组织病理示:棘层不规则增生肥厚,真皮内大量炎细胞浸润,PAS、六铵银染色及弱抗酸染色均阴性。7天后,不同细菌培养基长出了大量的黄白色菌落,部分菌落表面皱褶(图2a、2b)。菌落革兰染色可见大量细小的分枝菌丝(图2c)。按照前述方法提取菌落DNA,并利用细菌通用引物27f (5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG- 3’)和1492r (5’-TACCTTGTTACGACTT-3’)对该菌16S rDNA进行PCR扩增测序[4]。然后将获得的16S rDNA序列(GenBank序列号: OQ607753)进行Blast比对(https://blast.ncbi.nlm. nih.gov/Blast.cgi),鉴定为巴西诺卡菌,诊断为巴西诺卡菌所致的原发性皮肤诺卡菌病。体外药敏试验(KB法和Etest法)提示该菌株对复方磺胺甲噁唑、米诺环素、阿米卡星、利奈唑胺、头孢曲松等药物敏感,对环丙沙星、亚胺培南耐药。给予患者口服复方磺胺甲噁唑2片/次,1天2次, 夫西地酸乳膏外用1天2次等治疗。治疗50天后,患者左上肢原有红斑、结节、溃疡完全消退,遗留少量瘢痕及色素沉着(图1b),随访半年,未见复发。

图1 1a:左前臂一鸡蛋大小溃疡,表面大量脓性分泌物,其周围红肿,大小不等的水肿性红斑、结节成串珠状排列,累及至左上臂;1b:复方磺胺甲噁唑疗50天后,其左上肢原有红斑、结节、溃疡完全消退,遗留少量瘢痕及色素沉着 图2 2a、2b:将活检组织及脓液接种于血平板和国际链霉菌计划培养基上,37℃培养7天,均长出大量的黄白色菌落,部分菌落表面皱褶;2c:菌落涂片示大量细长的分枝菌丝(革兰染色,×1000)

讨论诺卡菌病是由诺卡菌属侵犯人体所致的一种少见的严重感染性疾病,其临床表现多样,主要引起全身或局部急性和慢性化脓性或肉芽肿性病变,既可发生于免疫功能抑制的宿主,亦可见于免疫功能正常的人[1]。该病主要通过呼吸道吸入诺卡菌孢子、断裂的菌丝片段或直接感染皮肤所致,可累及全身多个组织、器官,其中肺、皮肤是最常见的感染部位[5-7]。

诺卡菌是一种革兰染色阳性的需氧杆菌,以串珠状和分枝状菌丝为特征,普遍存在于自然界中,如土壤、水、灰尘、腐烂的植物和动物粪便等[1]。到目前为止,利用16SrRNA基因测序的方法分离鉴定出的诺卡菌已超过120个种(http://www.bacterio. cict.fr/n/nocardia.html),其中大部分菌株来自周围环境[8,9]。大约超过三分之一的诺卡菌可引起人类的感染,最常见的致病菌株为巴西诺卡菌、星形诺卡菌和盖尔森基兴诺卡菌(N.cyriacigeorgica)等[1,9]。近年来不断有新诺卡菌种从人的标本中分离出来,并且越来越多从环境中分离出来的诺卡菌新种出现感染人的报道,如华西诺卡菌(N.huaxiensis)、北京诺卡菌(N.beijingensis)、N.colli和N.takedensis[4,10,11]。

目前诺卡菌感染的流行病学、发病机制以及致病菌特点尚不清楚。在美国每年大约有500～1000例新发的诺卡菌感染,其中男性多于女性,男女比例大约为3∶1,大部分患者年龄集中在20～60岁[2]。星形诺卡菌是所有诺卡菌感染最常分离到的菌株,而巴西诺卡菌是皮肤感染中最常见的致病菌株,其次为皮疽诺卡菌和豚鼠耳炎诺卡菌(N.otitidiscaviarum)[1-3,8,12]。Kageyama等曾分析了日本303例诺卡菌感染病例,发现大部分患者年龄集中在60～80岁,星形诺卡菌复合体为最常见的致病菌[13]。在中国台湾地区,原发性皮肤诺卡菌病已成为该地区诺卡菌感染的主要临床表现,患者大多为免疫功能正常的人群,常见的流行致病菌株也从星形诺卡菌转变为巴西诺卡菌[14]。中国诺卡菌病的报道相对较少,缺乏相应的流行病学统计资料,诊断的病例远低于实际感染的人数。谢祎等回顾分析了1998-2013年国内有文献报道的53例诺卡菌感染病例,其中以肺诺卡菌病(58.49%)、皮肤诺卡菌病(22.64%)和脑诺卡菌病(9.43%)为主,累及的年龄段主要集中在30～60岁。在分离的53株诺卡菌中,以星形诺卡菌为主,其次为巴西诺卡菌和未分类的诺卡菌[15]。

原发性皮肤诺卡菌感染分为三型:皮肤浅表型、皮肤淋巴管型和诺卡菌性足菌肿。其中皮肤浅表型主要临床表现为皮肤局部的脓疱、脓皮病、局限性蜂窝组织炎及脓肿等;皮肤淋巴管型是其中最为常见的类型,以原发部位的疼痛性化脓性结节为特征,破溃后可形成溃疡伴大量脓性分泌物,随着病程历久,可沿引流的淋巴管形成数个类似的化脓性结节,形如串珠,与皮肤孢子丝菌病的皮损相似;诺卡菌性足菌肿是一种皮肤、皮下组织和骨骼的慢性肉芽肿性感染,为该病的晚期阶段,主要以局限性皮肤肿胀变形、结节、脓肿、窦道形成和带颗粒的脓液经窦道排除等为特征,常累及足部,也可侵犯手和身体其他部位[1,16]。

由于原发性皮肤诺卡菌病的临床表现缺乏特异性且临床上相对少见,常常被误诊为孢子丝菌复合体、非结核分枝杆菌、链球菌和金黄色葡萄球菌等引起的感染[16]。该病的诊断主要通过培养,而诺卡菌生长缓慢,通常需要1～2周才能长出较为明显的菌落[1,2],容易出现假阴性结果,从而导致误诊。因此,对于疑似诺卡菌感染的标本,应延长培养时间,将接种的培养基在湿润环境中孵育至少一周[9,17]。

治疗上,复方磺胺甲噁唑是治疗诺卡菌感染的一线药物,该药对大多数致病性诺卡菌有效。但近年来诺卡菌耐药株的报道越来越多,其他可供选择的药物包括莫西沙星、阿米卡星、米诺环素、三代头孢、利奈唑胺、亚胺培南等[1,9,18-21]。疗程通常由患者的临床表现和免疫状态而定。虽然最佳疗程尚不清楚,但建议对局部感染进行至少6周～3个月的抗感染治疗,全身诺卡菌感染治疗需持续6个月～1年[3,9]。