基于CiteSpace的当归四逆汤相关研究及可视化分析*

唐 娜，贺涛涛，张雯霞，柳 卓，朱海利，黄 静

（1.湖南中医药大学护理学院，湖南 长沙 410208；2.湖南省中西医结合医院，湖南 长沙 410006；3.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

当归四逆汤出自东汉张仲景所著的《伤寒论》厥阴篇第351条：“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之。”[1]当归四逆汤原方由当归、桂枝、白芍、细辛、甘草、通草和大枣组成，现收录于《古代经典名方目录（第一批）》[2]。本方最早应用于止痛，其温经散寒、养血通脉效果显著，是治疗血虚寒厥证的经典名方之一[3-4]。现代药理研究结果显示，当归四逆汤具有抗炎镇痛[5-6]、解痉[7]、抗凝血与抗血栓[8-9]、免疫调节[10-11]、改善末梢血液循环[12-13]、提高神经传导速度等作用[14-15]，被广泛应用于治疗内科疾病、外科疾病、妇科疾病、皮肤科疾病[16]。目前关于当归四逆汤的研究广泛，包括临床应用、机理研究、指纹图谱评价等，但缺乏系统的研究。CiteSpace软件是一款用于可视化和分析学术文献引用网络的工具，有助于研究人员发现和理解国内外学术领域中的研究趋势、关键主题、合作关系等[17]。本研究拟通过CiteSpace V6.2.R3软件对有关当归四逆汤相关研究的中文文献进行分析，总结当归四逆汤当前的研究现状和前沿热点，以期为日后的科研和临床应用提供研究方向及依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究选取中国知网（CNKI）、万方（Wanfang Data）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）作为检索数据库。CNKI检索式：“主题=当归四逆汤”；Wanfang Data检索式：“主题=当归四逆汤”；VIP检索式：“题名或关键词=当归四逆汤”；CBM检索式：“当归四逆汤”[中文标题：智能]。检索时间为建库至2023年7月31日。

1.2 纳入标准 与当归四逆汤研究相关的学术期刊论文。

1.3 排除标准 （1）无效类型文献：会议论文、学位论文、报纸、成果、通知、综述、Meta分析、系统评价类论文；（2）重复发表的文献；（3）无法获得完整信息的文献。

1.4 数据整理及分析 将纳入文献导入NoteExpress V3.0中进行查重，并以Refworks格式导出，转换为txt格式，采用Excel 2018和CiteSpace V6.2.R3软件进行数据处理与分析。参数设置：时区范围设定为1954年1月至2023年7月，时间切片为1年；节点设置为作者（Author）、机构（Institution）、关键词（Keyword），阈值设置（Selection Criteria）：Top N＝Top 50，其余均为软件默认设置。

2 结 果

2.1 检索结果 CNKI 831篇，VIP 697篇，Wanfang Data 747篇，CBM 387篇，共计2 662篇。经NoteExpress查重后获得1 360篇。根据文献纳入标准、排除标准，双人核对筛选，去除42篇，最终纳入1 318篇文献。

2.2 年发文量 首篇论文发表于1954年。1954—1986年，当归四逆汤相关研究的发文量较少，均在10篇以下，文献增长速度处于缓慢时期，说明对当归四逆汤的研究在此期处于萌芽阶段；1987—2004年，当归四逆汤的年发文量呈缓慢上升趋势，说明当归四逆汤的相关研究正处于发展初期；2005—2008年，年发文量增长基本处于停滞时期，发文量呈下降趋势；2009—2022年，年发文量均在30篇以上，增长速度明显，表明研究者近年来十分关注和重视当归四逆汤的疗效并开展相关研究。该增长模式符合线性增长模式。y=1.0903x-2151.5。R2=0.771 4＞0.7，说明模型拟合度高，结果可信。预测2023年全年发文量为54篇。总体而言，当归四逆汤相关研究的发文趋势呈波浪式上升，依然是当下的研究热点之一。（见图1）

图1 1954—2023 年发文数量趋势图

2.3 来源期刊 共有354种期刊已发表当归四逆汤相关文献，其中《新中医》发文量最高（50篇），《河南中医》《陕西中医》发文量均＞30篇。发文量排名前10的期刊见表1。

表1 发文量排名前10 的期刊

2.4 作者发文及合作网络情况 作者合作关系图谱有235个节点，114条连线，网络密度为0.004 1。（见图2）发文量最高的作者是赵国平（9篇），其次是唐茂清（7篇）、高宇勤（6篇）。依据普赖斯定律规定的核心作者最低发文量为：M=0.749×为发文量最高作者的发文量，M为核心作者最少发文量，形成核心作者团队需满足核心作者发文量超过文献总数50%的要求[18]。nmax=9，计算得出M≈2.247，取整数为3。核心作者共13人，发文57篇，占总发文量的4.32%（57/1 318），故当归四逆汤相关研究暂未形成核心研究团队。核心作者见表2。

表2 核心作者

图2 作者共现网络图

2.5 机构合作分析 发文量排名前3的机构分别是南京中医药大学（14篇）、山西中医药大学（13篇）和广州中医药大学（12篇）。机构合作网络共现图谱显示（见图3），共生成789个节点，146条连线，网络密度为0.000 5，表明共出现789个机构，机构之间共146次合作，网络密度低提示机构之间合作不够紧密。形成了以“山西中医药大学-中国中医科学院广安门医院-中国中医科学院”及“广州中医药大学-广东省中医院”为主的2个团队。发文量排名前10的机构见表3。

表3 发文量排名前10 的机构

图3 机构共现网络图

2.6 关键词分析

2.6.1 关键词共现 频数排名前10的高频关键词见表4。关键词共现网络中有252个节点，302条连线，网络密度为0.005 5。（见图4）高频关键词代表了研究领域的主要内容和核心主题[19]，频数最高的关键词是当归四逆汤、疗效、周围神经病变。中介中心性是衡量文献重要程度的指标，有利于识别领域中的重要节点和研究热点。中介中心性≥0.1为评价标准[20]。中介中心性排名前3的关键词为当归四逆汤、临床应用和伤寒论。当归四逆汤治疗疾病以糖尿病、痛经、雷诺病等疾病为主；研究主题主要针对周围神经病变、冻疮、疼痛等病症；主要证型为寒凝血瘀证；文献以伤寒论的相关研究为主。当归四逆汤的临床应用研究及文献研究热度最高。

表4 频数排名前10的高频关键词

图4 关键词共现网络图

2.6.2 关键词聚类 关键词聚类图谱中网络模块指数（Modularity Q）＞0.3表明聚类结构有效，平均轮廓值（Mean Silhouette）＞0.7表明聚类图谱可信[17]。关键词聚类图谱显示Q=0.792 5，S=0.981 9，表明每个聚类结构非常显著，聚类结果可信度高。当归四逆汤研究领域共形成13个聚类。（见表5、图5）

图5 关键词聚类图

图6 关键词时间线图

当归四逆汤关键词聚类结果可以分为以下4个研究方向。（1）当归四逆汤的临床应用和疗效观察是当前研究热点，治疗疾病包括糖尿病周围神经病变、雷诺病、冻疮等。（2）当归四逆汤与具有中医特色的非药物治疗联合，可增强治疗效果。这是目前临床研究方向。非药物治疗方法主要为针灸。疾病证型以寒凝血瘀证为主，症状主要为疼痛。（3）构建疾病动物模型，分析当归四逆汤的作用机制是实验研究热点。（4）分析当归四逆汤组方，探讨其有效成分对疾病的作用，分析其用药规律是未来研究趋势。

2.6.3 关键词时间线图分析 时间线图谱可揭示某一领域的研究热点、发展趋势和关键节点，帮助研究者了解研究领域重点如何随时间推移变化。1954—2000年，当归四逆汤的临床应用和疗效观察为研究热点。此期治疗疾病以冻疮、偏头痛、雷诺病等为主，并且随着时间推移，当归四逆汤治疗疾病种类数不断增加。2000—2016年，当归四逆汤成为治疗糖尿病周围神经病变的重要方剂；同时，此期当归四逆汤作用机制研究，如实验研究、动物模型，以及与其他疗法联合作用如中西医结合疗法、针灸等，为研究热点。2016年以后，当归四逆汤临床应用和作用机制分析仍在不断深入。目前，随着中医药信息数字化的不断发展，分析当归四逆汤有效成分以及基于网络药理学和分子对接技术分析当归四逆汤有效成分和作用机制，逐渐成为研究热点。

2.6.4 关键词突现 关键词突现图涉及20个关键词。（见图7）强度最高的为周围神经病变，突现持续时间为8年（2015—2023年），是近年来的重点研究方向。1954—2000年，最先出现的突现词是“雷诺病”“手足厥”“伤寒论”，说明初期当归四逆汤研究以临床应用、医案举隅及文献考证研究为主。随着研究深入，当归四逆汤治疗疾病种类不断增加。2000年以后当归四逆汤的研究可归纳为以下5个方面。（1）当归四逆汤的临床应用是一直保持活跃的研究热点，并不断深入研究，且中医辨证为治疗疾病种类不断增加。疾病证型以血虚寒厥证为主。（2）糖尿病周围神经病变是最受关注的疾病。（3）针灸疗法联合当归四逆汤治疗寒瘀血虚型疾病引起的疼痛，是近年来兴起的研究热点。（4）中西医结合疗法及其他中医特色非药物治疗一直备受关注。（5）基于网络药理学探讨当归四逆汤的有效成分及作用机制正在成为后续的研究热点。

图7 关键词突现图

3 讨 论

当归四逆汤作为治疗血虚寒厥证的经典名方，其功能主治已从设方之初的手足厥寒证，演变到明清之时的头痛、小儿惊风等，拓展至现代的糖尿病周围神经病变、雷诺病、痛经、类风湿关节炎等病[21]。目前，当归四逆汤相关研究文献逐渐增加，范围广泛，内容涵盖文献研究、疗效观察、实验研究等方面，但临床研究多以小样本的临床观察研究为主，药理机制研究处于逐渐加深阶段，质量控制标准暂未统一。故本研究采用文献计量学方法，对当归四逆汤近年来的研究热点、研究趋势进行梳理与分析。

3.1 作者、机构情况 发文量最高的是赵国平团队。该团队通过构建大鼠缺血再灌注模型，探索当归四逆汤治疗心肌缺血的效果及作用机制[22-24]；此外，该领域研究者重点探讨了当归四逆汤治疗糖尿病周围神经病变的作用机制及临床疗效[25-26]；唐茂清等[27-29]秉持“异病同治”的理念致力于将当归四逆汤广泛应用于治疗各类临床疾病，如带状疱疹、石淋、胸痹、肠道易激综合征，疗效显著。

研究机构主要分布在广东、北京、山西、黑龙江、吉林、江苏、江西等地。以南京中医药大学、中国中医科学院广安门医院、中国中医科学院为主的团队，主要对当归四逆汤的有效成分、临床应用、质量控制及微小残留病等方面进展探索；以广州中医药大学、广东省中医院为主的团队，以当归四逆汤的临床应用、疗效观察及基于网络药理学和数据挖掘分析当归四逆汤的使用规律和作用机制为主要研究方向。重点研究机构主要为医学院及医院，医院-学校为常见的合作模式，医院-学校-企业合作模式也在逐渐兴起。然而，各学者之间虽然形成了小规模的研究团队，但研究团队数量总体偏少，发文总量较低。研究团队之间学术交流不密切，暂未形成核心研究团队。各研究机构之间缺少跨地域、跨学科的科研合作等。因此，建议研究机构与学者团队之间开展跨地域、跨机构的相关合作，建立学术合作网络，实现资源共享及提高利用率，以便开展多学科、大样本的高质量研究，后续推动研究团队在该领域开展深入且系统的研究，促进当归四逆汤相关研究的可持续开展。

3.2 研究热点 关键词共现与聚类分析显示，当归四逆汤的研究热点主要集中于文献研究、临床应用。

文献研究方面主要集中于组方内涵、用量演变、配伍规律、用药方法、炮制方法等相关研究[30-31]。后续研究可以通过传承总结名医经验、挖掘用药规律，深入开展当归四逆汤的相关研究，促进临床有效应用。当归四逆汤用于治疗寒邪凝滞、气血运行不畅之证[32]。临床应用仍然是当归四逆汤的研究重点。当归四逆汤最初应用于血虚寒厥证，主治手足厥冷、寒热错杂等病症。随着研究的深入，当归四逆汤被广泛应用于治疗内科疾病（糖尿病[33]、癌症化疗[34]、心脏疾病[35-37]等）、外科疾病（血栓闭塞性脉管炎[38-39]、雷诺病[40-41]、膝骨关节炎[42-43]等）、妇科疾病（痛经[44-45]、慢性盆腔炎[46-47]、子宫内膜异位症[48-49]等），临床疗效显著。当归四逆汤应用广泛，其被应用于治疗周围神经病变最为广泛。周围神经病变为糖尿病常见并发症，当归四逆汤联合温阳通络法组方可改善神经传导速度、神经肌肉等活动，缓解疼痛及感觉异常等症状[50]。

3.3 研究趋势

3.3.1 当归四逆汤临床应用与疗效观察 目前当归四逆汤临床应用广泛，治疗疾病种类丰富，部分疾病已经形成完善的中医治法。继续深入挖掘治疗疾病种类，拓宽治疗范围，依据个体体质与疾病状况，探索当归四逆汤在不同个体中的疗效差异，为个体化治疗提供依据，是该领域研究趋势。

3.3.2 当归四逆汤与其他疗法联合作用 （1）中西医结合疗法。研究[4]显示，当归四逆汤及当归四逆汤与西药合用比单用西药有优势。目前，当归四逆汤最常联合的西药为甲钴胺（治疗糖尿病周围神经病变）。今后的研究应进一步探索当归四逆汤与西药联合使用，增加可联合西药的种类，增强治疗效果。（2）具有中医特色的非药物治疗。目前当归四逆汤常与针灸[51-52]、穴位敷贴、穴位注射[53]、艾灸[54]联合应用，最常用的为针灸。但治疗疾病种类较单一，且多以痛症为主。当归四逆汤联合针灸，能补气活血，温经散寒，调节经络的气血运行，改善经络寒凝的状况[55]。未来研究中，挖掘具有中医特色的非药物治疗与当归四逆汤联合作用是研究趋势。

3.3.3 当归四逆汤用药规律及作用机制研究 基于网络药理学和分子对接技术分析作用机制和用药规律，已成为当归四逆汤的新兴研究趋势。随着网络药理学的出现，单靶标、单成分研究思路开始转向中药多靶标、多种有效成分的整体研究[56]。周怡颖等[48]研究发现，当归四逆汤可通过调控关键信号通路（MAPK、AKT1、STAT3、ESR1等）干预炎症反应、基因转录、细胞增殖等过程，以激活致癌受体通路、脂质和动脉粥样硬化通路治疗子宫内膜异位症。在代谢组学与网络药理学联合机制研究方面，冯琳琳等[57]研究表明，当归四逆汤改善寒凝血瘀型肾损伤的作用机制可能与3条关键代谢通路（牛磺酸与低牛磺酸代谢、柠檬酸循环、乙醛酸和二羧酸代谢）及10个差异代谢物有关，为进一步探索分子作用机制提供了方向。在防治化疗后不良反应方面，胡莹等[58]研究表明，当归四逆汤可降低奥沙利铂化疗所致周围神经毒性大鼠脊髓中NR2B mRNA表达，降低疼痛敏感性。

3.4 研究不足 目前当归四逆汤的相关研究依然存在以下问题，如临床研究多以小样本研究为主；关于细辛的毒性成分及复方安全性的作用机制研究开展较少；煎药方法未统一，影响药物疗效等。因此建议今后的研究采用数据挖掘等方法深入探索当归四逆汤的组方规律、辨治思想、疗效评价，为临床灵活应用开辟潜在处方，提供中医药传承创新与发扬的新思路；深入开展有关细辛毒性成分及复方安全性的机制研究，如毒性成分的提取、鉴定及定量分析、细胞凋亡、炎症反应等，加强临床应用监测与效果追踪反馈，以评估细辛的安全剂量和药物的有效性之间的平衡；开展当归四逆汤煎药方法相关研究，探讨传统煎药方法与现代煎药方法功效差异，以及不同疾病证型之间煎药方法的异同，以规范煎药方法，提升煎药效率，增强药物疗效，提升临床疾病治愈率；采用现代科学研究方法揭示经典名方“药材-饮片-方剂”的内在规律，丰富当归四逆汤“温经散寒，养血通脉”的现代科学内涵，促进当归四逆汤在国内及国际研究的标准化，开辟当归四逆汤相关研究的新领域，为指导临床应用提供循证医学依据[4,59]。

本研究存在的局限性在于由于当归四逆汤的外文发文量较少，纳入文献以中文文献为主，可能存在一定的选择偏倚。