基于关联规则和隐结构模型的白癜风古今用药规律研究*

田 敏，安丽凤，苏 旭，黄敬文，崔秀秀，葛诗慧，张 欣，凌 爽，汪金宇，杨 柳，薛 慧

（1.黑龙江中医药大学佳木斯学院，黑龙江 佳木斯 154007；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

白癜风是由黑素细胞受损而引起皮肤或黏膜部位发生白斑为主要特征的慢性、后天获得性自身免疫性疾病[1]。其可发于各个年龄段，并且全身各个部位均可发病，但多见于面部、四肢、躯干及外生殖器周围[2]。白癜风作为一种损美性皮肤病，由于影响外观，常常给患者造成很大的心理负担和精神压力，严重影响患者的生活质量，使患者产生焦虑、自卑的消极心理[3]。西医认为白癜风的发病与遗传因素、免疫因素、精神因素及代谢异常相关，多应用维生素、糖皮质激素、抗氧化剂等进行治疗[4]。近年来，中医药在治疗白癜风方面积累了丰富经验，将白癜风归为“白驳”“白癜”“斑驳”等范畴[5]。治疗方法包括单味中药及其提取物治疗、中药复方治疗、中成药治疗、中药注射剂治疗、外治疗法及针剂疗法[6]。中药毒副作用小，且发挥作用的靶点、通路多，在治疗白癜风方面具有独特优势[7]。本研究运用数据挖掘技术，比较古今方剂治疗白癜风用药规律，探讨中医治疗白癜风组方用药特点，旨在为白癜风的临床用药及新药开发提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究查阅《普济方》《外台秘要》《外科正宗》等多本古籍筛选出中医药治疗白癜风的方剂；选取中国知网（CNKI）、万方（Wanfang Data）、维普（VIP）数据库，确定检索词为“白癜风”“中医”“中药配伍”“中药复方”。CNKI检索式：SU=（白癜风）AND SU=（中医OR中药配伍OR中药复方），限制学科范围为中药学、中医学；Wanfang Data检索式：主题=（白癜风）and主题=（中医or中药配伍or中药复方），限制学科范围为医药、卫生；VIP检索式：M=（白癜风）AND M=（中医OR中药配伍OR中药复方），限制学科范围为医药、卫生。时间跨度为2013年1月1日至2023年1月1日，获取相关文献。

1.2 纳入标准 中医古籍及当代临床治疗白癜风的文献；方剂完整、药味齐全、治疗效果好、不良反应小、副作用小；方剂来源于中药处方治疗，排除中药联合其他疗法治疗的文献；重复方名的方剂，取论述较全面者。

1.3 排除标准 学位论文、无效类型文献、会议、报纸、成果、特色期刊；用药不符合《中华人民共和国药典》的文献；未明确说明治疗效果的文献；方剂中无具体中药组成或方剂组成不完整的文献[8]；方剂的治疗效果不佳或副作用大的文献。

1.4 数据处理 将符合标准的方剂录入Excel，不同剂型的方剂，以汤剂作为数据参考，若一味药有多个不同的制法，则全部统计在内。依据2020年版《中华人民共和国药典》[9]和《中华本草》[10]，统一规范处理药物名称，如：“旱莲草”“墨旱莲”统一为墨旱莲；“何首乌”“首乌”统一为何首乌。中药的归属及性、味、归经的规范化处理均参考《中药学》[11]，如“防风”归属为解表药，性微温，味辛、甘，归膀胱、肝、脾经。

1.5 统计分析

1.5.1 频数分析 本研究采用Microsoft Excel 2021软件建立数据库，主要信息包括方名、中药组成、主治证型等，并运用该软件的统计运算功能对药物的使用频数、性味、归经、功效等进行分析。

1.5.2 关联规则及配伍规律 采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法，对高频中药间的配伍规律进行挖掘分析，支持度表示含某种药物组合方剂数量占总方剂数量的比例，置信度表示A药出现时，B药出现的概率。采用Gephi 0.9.2软件将单味药物及单个证型作为一个节点，分析其药物-药物、药物-证型的相关性。连接某2种节点边的权重代表药物及药物与证型在方剂中配伍使用频数，可反映药物组方规律及治疗特定证型的药物配伍特点。

1.5.3 隐结构分析 运用Lantern 5.0软件中的LTM-EAST算法，对高频中药进行隐树模型学习，模型质量的评价以贝叶斯信息标准评分为主要参考。

1.5.4 聚类分析及因子分析 基于SPSS Statistics 26.0软件的组间聚类连接方法，选择Pearson相关系数，对高频中药进行系统聚类分析；运用该软件，提取公因子并进行因子分析。聚类分析与因子分析结果相互对照。

多种数据挖掘方法联合应用，对数据库中的药物、证型、配伍关系等进行全面挖掘研究。

2 结 果

2.1 频数分析

2.1.1 证型统计 古方40首，共涉及中医证型7种，中药味数2～50味，平均9.71味。其中治疗虫毒型方剂数量最多为9首，风寒湿瘀型方剂数量为8首，风湿蕴阻型方剂数量为7首，占所有处方数量的60.00%（24/40）。众数代表组成方剂药味数最频繁出现的值；组成方剂药味数由小到大排列并分成四等份，第三四分位数表示处于第三个分割点位置的数值。（见表1）今方89份，共涉及中医证型6种，中药味数3～20味，平均10.05味。其中治疗肝肾不足型方剂数量最多为31份，气滞血瘀型方剂数量为17份，脾虚湿蕴型方剂数量为15份，占所有处方数量的70.79%（63/89）。（见表2）

表2 今方治疗白癜风证型及方剂分析

2.1.2 单味中药频数 40首古方涉及中药181味，用药总频数为388，单味中药频数≥4的有24味，以防风、附子、苦参、硫磺使用频数相对较高。（见表3）89份今方涉及中药184味，用药总频数为928，单味中药频数≥12的有23味，以当归、补骨脂、刺蒺藜、何首乌、红花使用频数相对较高。（见表4）

表3 古方治疗白癜风中药频数分析 （频数≥4）

表4 今方治疗白癜风中药频数分析 （频数≥12）

2.1.3 药物分类 参考《中药学》[11]中药功效，共286味药物被分为19类。古方治疗白癜风运用较为频繁的依次为解表药（16.75%）、补虚药（13.66%）、祛风湿药（12.11%）、清热药（10.82%）、攻毒杀虫止痒药（9.54%），累计频率为62.88%。（见表5） 今方治疗白癜风运用较为频繁的依次为补虚药（44.40%）、活血化瘀药（14.12%）、解表药（10.56%）、清热药（8.84%）、平肝息风药（5.71%），累计频率为83.63%。（见表6）

表5 古方治疗白癜风药物功效类别分析

表6 今方治疗白癜风药物功效类别分析

2.1.4 药性、药味、归经 经统计分析发现，古方善用温性药（53次，29.79%）、平性药（39次，21.91%）治疗，以辛味（95次，33.81%）、苦味（70次，24.91%）、甘味（65次，23.21%）的使用频数较高，多选择入肝经（99次，24.38%）、脾经（59次，14.53%）、肺经（54次，13.30%）的药物。今方善用温性药（48次，26.23%）、平性药（45次，24.59%）治疗，以甘味（87次，31.29%）、辛味（69次，24.73%）、苦味（64次，23.02%）的使用频数较高，多选择入肝经（97次，21.18%）、脾经（70次，15.28%）、肺经（68次，14.85%）的药物。（见图1）

图1 古今治疗白癜风四气、五味及归经统计分析

2.2 配伍规律及关联规则分析 本研究采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法，挖掘高频中药间的配伍规律。结合中药使用频数情况，设置古方药物支持度为10%，置信度为80%，挖掘高频中药（频数≥4，共24味）的潜在中药组合，共得到12组核心药对组合，7组核心3味药组合。置信度为100%的药物组合有9组。（见表7）设置今方药物支持度为10%，置信度为85%，挖掘高频中药（频数≥12，共23味）的潜在中药组合，共得到2组核心药对组合，13组核心3味药组合，7组核心4味药组合。置信度为100%的药物组合有7组。（见表8）

表7 古方治疗白癜风高频中药配伍关系分析（支持度≥10%，置信度≥80%）

表8 今方治疗白癜风高频中药配伍关系分析（支持度≥10%，置信度≥85%）

采用Gephi 0.9.2软件构建中药-证型的复杂网络，分析范围为高频中药与证型，依据权重设置边的粗细，导出复杂网络图。（见图2～3）复杂网络静态指标见表9。

图2 古方治疗白癜风中药-证型复杂网络图

图3 今方治疗白癜风中药-证型复杂网络图

表9 治疗白癜风中药-证型复杂网络静态指标

续表8：

2.3 隐结构分析 将古方24味高频药物（频数≥4）作为显变量构建隐结构模型学习，共得隐变量Y0、Y1、Y2。所有隐变量均有2个隐类，共6个隐类，所得模型BIC评分为-1 007.15，构建的隐结构模型见图4，两点间线条的粗细代表其相互信息大小。以隐类Y0、Y1、Y2为例进行说明：隐类Y0包含蔓荆子、苍术、威灵仙、天雄、何首乌5个显变量，其中何首乌所连线条较粗，表明何首乌与隐类Y0互信息较大，而隐类Y0与Y2所连线条较与Y1粗，表明Y0与Y2的互信息较大。将今方23味高频药物（频数≥12）作为显变量构建隐结构模型学习，共得隐变量Y0～Y4。每隐变量均有2个隐类，共10个隐类，所得模型BIC评分为-1 119.31，构建的隐结构模型见图5。每个隐变量都具有明确完整的临床意义[11]。（见表10～11）

图4 古方治疗白癜风高频药物隐结构模型分析

图5 今方治疗白癜风高频药物隐结构模型分析

表10 古方治疗白癜风高频中药隐变量核心药物

表11 今方治疗白癜风高频中药隐变量核心药物

2.4 聚类分析 运用SPSS Statistics 26.0测量区间的Pearson算法，对24味古方高频用药及23味今方高频用药进行聚类分析。结合中医理论研究，经分析后认为古方、今方分别聚为5类。（见表12～13）

表12 古方治疗白癜风高频中药聚类分析和功效总结

表13 今方治疗白癜风高频中药聚类分析和功效总结

2.5 因子分析 本研究运用SPSS Statistics 26.0软件对高频药物进行因子分析，结果显示古方KMO=0.532，Bartlett球形度检验P＜0.001，今方KMO=0.553，Bartlett球形度检验P＜0.001，表明变量间存在较好的线性关系，可进行因子分析。采用主成分分析法，以凯撒正态化最大方差法旋转，得到旋转成分矩阵成分图。（见图6～7）提取含载荷系数绝对值＞0.4的变量，获得公因子代表药物。结果显示，本研究古方中药数据共提取出7个公因子，累计贡献率为77.751%。（见表14）今方中药数据共提取出9个公因子，累计贡献率为69.200%。（见表15）

图6 古方治疗白癜风高频中药因子分析载荷成分图

图7 今方治疗白癜风高频中药因子分析载荷成分图

表14 古方治疗白癜风高频中药因子分析

表15 今方治疗白癜风高频中药因子分析

3 讨 论

3.1 主要用药及证型分析 古代医家对白癜风的辨证论治，多考虑风邪、湿邪、虫毒的致病因素，用药多以解表药、补虚药、祛风湿药、清热药、攻毒杀虫止痒药等为主，治法为祛风通络、健脾益肺、攻毒杀虫、调气和血、疏肝理气等[12]。当代医家大多认为内有肝、脾、肺、肾四脏功能失调，外感风、寒、湿等邪气，内外合邪致人体气血失和，为白癜风患病的基本病因病机，用药多以补虚药、活血化瘀药、解表药、清热药、平肝息风药等为主，治疗以补肾益肺、健脾益胃、祛风通络、活血化瘀为主[13]。中药性味、归经的统计分析结果显示，白癜风患病与肝、脾、肺、肾四脏关系最为密切。“诸湿肿满，皆属于脾”，脾失健运，湿浊内生，肺失宣降，水液疏布受阻，水湿内停；肺热津伤，皮毛失养，则毛发枯槁，肌肤甲错，肺气不充，复感外邪，气机壅滞，气血失和[14]；肺为肾之母，若肺病日久，母病及子，则肾阴肾阳不足，温化水液功能失司，则水饮内停；“诸风掉眩，皆属于肝”，阳亢生风，阴虚不濡，或阴血不足，筋脉失养，而见局部风动之象[15]。甘寒以补阴，甘温则补气，配以辛开苦降之药物，体现了本病祛邪兼补益的治疗原则，以及补益兼治标，标本兼治，虚实共调的中医思想[16]。

3.2 药物关联规则及配伍规律分析 关联规则是从大量数据中挖掘项集之间的频繁模式、因果结构或相关性，从而体现一个事物中某些属性同时出现的模式和规律的分析技术[17]。基于关联规则的配伍关系显示古方中置信度为100%的高频药物组合为防风、细辛、羌活、白芷、当归、牛膝、苦参、苍术、川芎9味药的相互配伍。该结果侧面体现出古代医家在临证实践中重视解表祛风、燥湿健脾的基本治法。中药-证型关联网络图显示，虫毒型与附子、硫磺、雄黄、天雄等关系最为密切；风寒湿瘀型与防风、白芷、附子、苦参、当归、甘草等关系最为密切；风湿蕴阻型与防风、独活、羌活、细辛、苍术、苦参等关系最为密切。今方中置信度为100%的高频药物组合为红花、桃仁、川芎、刺蒺藜、补骨脂、何首乌、甘草、白术、紫草、当归、白芷的相互配伍。该结果侧面体现出当代医家多遵循补益肝肾、活血化瘀的治则治法。中药-证型关联网络图显示，肝肾不足型与补骨脂、何首乌、刺蒺藜、当归、墨旱莲、熟地黄、女贞子、菟丝子等关系最为密切；气滞血瘀型与红花、桃仁、川芎、当归、丹参、刺蒺藜等关系最为密切；脾虚湿蕴型与白术、当归、茯苓、防风、黄芪等关系最为密切。

3.3 隐结构模型分析 基于Lantern 5.0软件的隐结构分析可进一步挖掘治疗白癜风的用药规律，构建的隐树模型可得到不同隐变量下包含的显变量[18]。古方高频药物的隐树分析共得到3个隐变量，代表3个方剂，同时经模型诠释，筛出核心药物，以方测证，可得到辨治白癜风的不同证型。Y0核心中药为蔓荆子、荆芥、甘草，代表方剂加味香苏散为疏散风寒、理气和中方。在药物频数中，甘草、荆芥频数相对较高，该方注重治疗辛散解表的治法。Y1核心中药为独活、雄黄、防风，代表方剂雄黄防风丸可祛风散寒，活血通络。隋代巢元方《诸病源候论》曰：“白癜者……风邪搏于皮肤，血气不和所生也。”其认为风邪致气血失和为其病因。Y2核心中药为白芷、川芎、羌活、细辛，代表方剂九味羌活汤为治疗外感风寒湿邪而兼里热证之常用方。《圣济总录》记载：“白癜风之状……由肺脏壅热，风邪乘之，风热相并……壅滞肌肉，久不消散故成此也。”[19]外感风邪，内有蕴热为其主要病因。今方高频药物的隐树分析共得到5个隐变量。Y0核心中药为生地黄、防风、当归。代表方剂消风散清热祛湿之功著，宜于湿热较重而导致的白癜风。Y1核心中药为茯苓、白术、甘草，此3味药健脾和胃，代表方剂为香砂六君子汤。禀赋不足或后天失养，导致脾胃气虚、气血生化乏源，肌肤失荣，是患病的主要原因[20]。Y2核心中药为桃仁、川芎、红花，皆为高频中药。代表方剂桃红四物汤重在养血活血，可治疗血虚兼血瘀型白癜风。Y3核心中药为何首乌、补骨脂，代表方剂为补骨脂汤。白癜风病位涉及肝脾肾，故补肝肾之阴，同时注重培补脾胃，扶正治本为其常用治法。Y4核心中药为白芍、女贞子、熟地黄，代表方剂气血双补丸，提示气虚血亏证。

3.4 聚类分析和因子分析 古方用药共聚为5类。聚类1：当归、牛膝、川芎、苍术、苦参、白芷、麻黄、黑芝麻、羌活、细辛、防风、甘草。聚类1中7味药与九味羌活汤组成相符，配伍苦参，清热燥湿；黑芝麻、当归，补血活血，主要治风寒湿邪侵犯肌表，郁遏卫阳，阻滞经络，气血运行不畅之证。聚类2：何首乌、威灵仙、蔓荆子、荆芥。蔓荆子、荆芥，解表祛风，配伍何首乌、威灵仙，共达祛风养血经络之效，提示该组合主要适用于外感风寒，兼有气滞证。聚类3：白附子、独活。白附子善祛风痰，独活，祛风除湿，提示该药物组合适用于风湿蕴阻之证。聚类4：硫磺、雄黄。《圣济总录》指出“虫皆风之所化”。古代医家常用硫磺、雄黄治疗白癜风，以毒攻毒，杀虫去邪。聚类5：草乌、麝香、附子、天雄。草乌、天雄祛风除湿，麝香活血通经，加用附子，以达温通经脉之效。今方共聚为5类。聚类1：白术、茯苓、甘草、黄芪、防风。白术、茯苓、甘草为四君子汤的方剂组成，本方益气健脾，配伍黄芪、防风，共治脾虚湿盛之证。聚类2：当归、熟地黄、芍药。本方3味药为气血双补方中常用中药组合，如四物汤、八珍汤、泰山磐石散，为常用的补血剂。聚类3：川芎、赤芍、白芍、生地黄。赤芍、生地黄、白芍清热凉血，养阴生津，配伍川芎，加强活血行气、祛风之效。该类药适用于热入营血之证。聚类4：红花、桃仁、丹参。此类药为活血祛瘀剂的常用中药组合，如血府逐瘀汤（活血化瘀，行气止痛）、补阳还五汤（补气活血通络）。聚类5：何首乌、紫草、墨旱莲、女贞子、刺蒺藜、补骨脂、白芷、菟丝子。全方以补益肝肾为主，提示该组合主要用于肝肾不足之证。

因子分析和聚类分析的结果存在着一定程度的相似性[21]。如古方中，F1+F2与C1组成结构相似，F1+F2为清热药（苦参）、补虚药（当归、何首乌、黑芝麻）、祛风湿药（威灵仙）、化湿药（苍术）、活血化瘀药（川芎、牛膝）、解表药（白芷、麻黄）的中药配伍；C1为清热药（苦参）、补虚药（当归、黑芝麻、甘草）、化湿药（苍术）、活血化瘀药（牛膝、川芎）、解表药（白芷、麻黄、羌活、细辛、防风）的中药配伍。聚类分析和因子分析的结果可相互对照，也提示治疗白癜风中药有规可循。

综上所述，白癜风病位多在肝、脾、肺、肾四脏，用药为甘寒补阴、甘温补气、辛开苦降，治疗原则为标本兼治、虚实共调。古代医家善用攻毒杀虫、祛风通络、健脾益肺、调气和血的治疗方法，当代医家善用补肾益肺、健脾益胃、祛风通络、活血化瘀的治疗方法。