2023年慢性阻塞性肺疾病全球倡议更新评述*

吴晓娟 杜发旺 罗晓斌 李丽 王小川 王勤 熊伟 朱涛

(1.遂宁市中心医院呼吸与危重症医学科,遂宁 四川 629000;2.重庆医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科,重庆 410000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以慢性气道炎症性反应、肺组织慢性结构性破坏为主要特征的呼吸系统疾病,气流不完全可逆性受限是其主要的病理生理特征[1-2]。COPD因其高发病率及致死率,目前已成为全球第三大的疾病死亡原因,造成了巨大经济负担和社会负担[3]。慢性阻塞性肺病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)报告第一版于2001年面世,平均每5年进行一次重大更新。GOLD官方网站于2022年11月14日在线发布了2023年版本的COPD诊断、治疗和预防全球策略(GOLD 2023 报告),此次是自2017版以来的再一次大的修订。与GOLD 2022报告相比,GOLD 2023指南针对COPD的定义和分组等内容均进行了大幅度修订。本文主要针对2023年GOLD指南中更新的主要内容结合临床实际应用,就COPD诊断和治疗等关键部分进行评述。

1 COPD定义的更新

GOLD 2023将COPD重新进行了定义：COPD属于一种异质性的肺部状态,其特征是慢性呼吸系统症状(咳嗽、咳痰、呼吸困难),原因与气道异常(支气管炎、细支气管炎)和/或肺泡(肺气肿)相关,通常表现为持续性、进行性加重的气流阻塞[4]。而GOLD 2022中对COPD定义则是：慢阻肺是一种常见的、可以治疗和预防的疾病,以持续的呼吸道症状和气流受限为特征,包括呼吸困难、咳嗽、咳痰,因气道和/或肺泡结构异常导致的一种气流受限,诱发/影响因素主要包括环境因素(明显暴露于有毒颗粒和气体)和宿主因素(肺发育异常等)。

GOLD 2023报告中强调了COPD的异质性,即多样性以及差异性,体现COPD的个体化差异,并且与慢阻肺新分组相对应;同时将以前的COPD称为“疾病(Disease)”修订为“肺部状态(Lung condition)”。GOLD 2023认为COPD属于一种肺部状态,保留了疾病的表现,删除了致病因素。并且该报告重点描述了慢阻肺的病理表现和病理生理机制,首次将气流受限更改为气流阻塞,更加准确的体现出了COPD的病理特征。值得指出的是,GOLD 2023的“Lung condition”不能简单的翻译和理解为“肺部状态”,它是指一种异常的病理生理状况,更为准确。

2 新增了保留比值受损肺功能(Preserved Ratio Impaired Spirometry, PRISm)

GOLD 2023首次写入了保留比值受损肺功能(PRISm),即一秒率正常[吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)≥0.7],但肺通气功能受损[吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)和/或用力肺活量占预计值百分比(FVC%)<80%]的人群,并且同时伴有肺结构改变(例如肺气肿)和/或生理异常(例如过度充气、弥散功能降低、FEV1快速下降)[5]。流行病学研究结果显示PRISm的发病率波动于7.1%～20.3%,在当前和既往吸烟者中较高,与体质指数(BMI)异常相关,同时与全因死亡率的增加有关[6]。但是,PRISm并非总是稳定的表型,随着时间的推移肺功能可能转变为正常或阻塞性气流受限。GOLD 2023指南同时指出,虽然并非所有PRISm的人群最终会发展为COPD患者,但由于其已经出现症状、功能、结构中的一项或多项的异常,因此该类人群应该被视为“COPD患者”并得到相应的照护和治疗。但GOLD指南对该部分患者是否需要药物干预治疗,并未进行确定性的推荐,其建议生活方式干预,如吸烟和离开环境污染源等。笔者认为,对于有明确危险因素,临床上有慢性呼吸道症状,胸部HRCT出现符合COPD改变的PRISm患者,可以考虑在生活方式干预的基础上使用药物进行治疗,包括乙酰半胱氨酸、羧甲司坦和长效抗胆碱能药物(LAMA)等。并根据情况,3～6月复查肺功能。值得注意的是,我们推荐采用脉冲振荡(Impulse oscillometry,IOS)肺功能检测、气道阻力检测和闭合容积等小气道功能检测方法对于PRISm患者动态评估可能更具价值,但仍需大规模的研究进一步证实。

3 COPD的诊断和评估

GOLD 2023报告新增了筛查和发现新病例内容这部分内容,旨在早期诊断COPD,对于早期、轻度、COPD前期(pre-chronic obstructive pulmonary disease,pre-COPD)人群的早期筛查的重视。2023指南对不同人群进行分层(一般人群、无症状人群、有症状/高风险人群)讨论,阐述了相应的肺功能筛查和疾病发现工具的对COPD诊断率、医疗行为和预后的影响。然而人群肺功能的筛查对于疾病的管理和预后仍存在争议。对于有症状或者有危险因素的患者(例如吸烟史大于20年、复发性胸部感染、早期生活事件),肺功能对于COPD的诊断率相对较高,FEV1和FVC测定应被视为早期发现COPD患者的工具[7,8]。对于该部分患者的评估,2023指南指出COPD诊断问卷(the COPD diagnostic questionnaire,CDQ)、手持式流量计、未确诊的慢性阻塞性肺疾病和哮喘人群调查问卷(Undiagnosed COPD and asthma population questionnaire,UCAP-Q)等发现工具可以显著影响到医生临床诊疗行为、提高医疗资源利用率和改善患者预后,同时确保CDQ、手持式流量计、UCAP-Q等工具对于患者能够负担,并具有较好的成本-效益比。

4 COPD稳定期评估

一旦患者通过肺功能测定确诊了COPD的诊断,为了指导治疗,COPD评估需结合以下4个基本方面：气流受限的严重程度;当前症状的性质和严重程度;既往中度和重度病情急性加重史;合并其他疾病和类型(合并症)。当FEV1/FVC比值<0.7的情况下,基于吸入支气管扩张剂后的FEV1/预计值%将COPD患者气流限制严重程度分为4级。

2011年,GOLD提出从简单的疾病严重程度评估和治疗的肺功能分级转向基于症状水平的评分(modified medical research council dyspnea questionnaire, mMRC或COPD assessment testTM,CATTM)、气流受限的严重程度(GOLD分级1～4级)和既往病情加重的频率的联合评估策略。这种联合评估策略取得的主要进展是纳入患者报告结果,并强调病情加重预防在COPD管理中的重要性。联合评估的最初版本主要依赖于气流阻塞的严重程度(GOLD分级1～4)和以往加重的频率来评估加重风险。由于对个体水平(相对于人群水平)的预测精度较低,且使临床医生对分类的使用更加复杂[9-10], GOLD 2017将气流阻塞的严重程度从这个联合评估方案中剔除。而GOLD 2023提出了ABCD分级的进一步发展,将C组和D组合并为E组,ABCD评估方法修订为ABE评估,对于慢阻肺急性加重高风险人群不再按照症状程度进行区分。这种评估方法使临床医生对慢阻肺急性加重高风险人群的评估更简单明了,同时也强调了慢阻肺急性加重高风险人群评估的重要性。另一方面,指南和部分研究也提到了共病和合并症对于COPD的影响[11-14],积极管理原发性高血压、胃食管返流病和糖尿病等共病对于减少COPD患者临床症状和急性加重,具有重要的意义[15-18]。因此,我们认为未来,共病与合并症治疗在COPD综合管理中的地位将进一步凸显。

5 COPD初始药物治疗

GOLD 2023针对A、B、E各组更新了初始药物治疗和后续药物治疗,我们主要对初始药物治疗进行述评。指南推荐所有A组患者均应接受支气管舒张剂的治疗,包括长效和短效的支气管舒张剂,其中长效支气管舒张剂获益更明显,属于首选药物。

指南推荐B组患者初始治疗使用长效β2受体激动剂(Long-acting β2-agonists,LABA)和长效抗胆碱能药物(Long-acting muscarinic antagonist,LAMA)联合制剂,与增加单一支气管扩张剂的剂量相比,联合使用具有不同机制和作用时间的支气管扩张剂增加支气管扩张的程度,且产生副作用的风险更低[19-20]。在改善FEV1和症状方面,联合支气管扩张剂的使用优于单独使用任何一种药物[21]。在一项临床试验中,有研究发现与安慰剂或其单一支气管扩张剂相比,LABA+LAMA联合治疗在基线症状负担更大的患者中对生活质量、肺功能及临床症状均有显著改善作用[22-23]。无论基线健康相关生命质量(Health-related quality of life,HRQoL)如何,与单一治疗相比,LABA+LAMA联合治疗(乌美溴铵/维兰特罗)在大多数结果方面都表现出了良好的结局。一项随机对照研究中,Maltais证实对于前一年有≤1次中度急性加重的患者及慢阻肺评估测试评分(COPD Assessment Test,CAT)≥10分的患者,LABA+LAMA联合制剂(乌美溴铵/维兰特罗)在改善症状、肺功能和降低慢阻肺急性加重等终点事件方面均优于单用LAMA的患者[24]。基于此,指南认为在不存在可及性、成本和副作用等问题的情况下,LABA+LAMA是推荐的初始用药选择。

指南推荐E组患者的首选药物为LABA+LAMA联合制剂。Cochrane系统回顾和Meta分析比较了双支气管扩张制剂和单一长效支气管扩张剂治疗效果,结果显示LABA+LAMA联合治疗对于减少COPD急性加重的作用最明显[25]。因此,在没有可用性、成本和副作用的问题下,LABA+LAMA是E组患者初始治疗的首选。指南不推荐在COPD中使用吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids,ICS)+LABA,如有ICS适应症应该首选LABA+LAMA+ICS治疗。此推荐主要基于ETHOS研究和IMPACT研究,这两个研究均证实LABA+LAMA+ICS的组合对肺功能改善、降低慢阻肺急性加重等方面均优于ICS+LABA[26-27]。同时,另一项对住院COPD患者的研究表明,联合使用噻托溴铵(LAMA)与沙美特罗氟替卡松(ICS+LABA)能明显改善COPD患者细胞免疫功能和肺功能[28]。当血嗜酸性粒细胞计数(Eosinophil,EOS) ≥300个/μL,E组患者可考虑使用LABA+LAMA+ICS作为初始治疗。尽管没有文献证实关于新诊断患者初始使用三联治疗的直接证据,但GOLD 2023认为对于血EOS计数高的患者推荐LABA+LAMA+ICS作为初始治疗是合理的。

研究表明,血EOS数具有预测ICS(在常规维持支气管扩张剂治疗的基础上增加)预防病情恶化方面的作用[29]。血EOS数与ICS效应之间存在明显的相关性;在较低的血EOS水平时没有观察到或较小的影响,但在较高的血EOS水平时两者之间相关性逐渐增加[30]。Bafadhel等在一项事后分析研究中发现ICS对血EOS数< 100/μL的患者疗效不明显[31],因此该阈值可用于识别ICS治疗获益可能性较低的患者。血EOS数< 100个/μL和≥ 300个/μL的阈值应被视为估计值,而不是精确的临界值,可以预测不同的治疗获益的概率,GOLD 2023对于此类患者的建议从“考虑使用ICS”修订为“赞成使用ICS”。含ICS方案在加重风险较高的患者(≥2加重和/或前一年1次住院)中治疗效果更佳,故使用血EOS数来预测ICS的疗效应与恶化风险的临床评估相结合。其他因素(吸烟状况、种族、地理位置、基础疾病等)也可能影响ICS效应与血EOS数之间的关系,这些尚有待进一步探索。外周血EOS在预测慢阻肺急性发作风险和对ICS 的治疗反应方面具有重要意义,但对于 EOS 阈值的界定标准仍需要更多的研究数据来证实。

结合我国实际情况,到门诊就诊的COPD患者一般临床症状较重,且多合并有急性加重的病史。首先,我们建议对首诊的COPD患者,应全面评估病情,了解急性加重病史,尽量完善血常规等相关检测,明确患者ABE分级,并收集共病和合并症情况。其次,我们发现首诊的COPD患者,绝大部分为B和E组。因此,在实际操作中LABA+LAMA,如乌美溴铵/维兰特罗等,应作为COPD管理的一线推荐药物,将适用于大部分COPD稳定期患者的治疗。在此基础上,根据血EOS水平、哮喘病史及哮喘样症状、合并活动性肺结核、骨质疏松等情况,考虑是否需要在LABA+LAMA的基础上加用ICS。笔者认为,COPD患者年龄偏大,合并症和共病较多,长期使用ICS是有潜在的不良反应风险的。对于部分有ICS使用指针的患者,LABA+LAMA和LABA+LAMA+ICS交互使用,也需是另一个选择,但需要进一步的临床研究证实。

6 总结

慢阻肺患者病情复杂多样且存在较高的异质性,治疗过程中需充分考虑个体差异。GOLD 2023指南从COPD定义、诊断、评估、初始治疗、维持治疗、急性加重定义、鉴别诊断、加重住院指征等多方面均进行了大幅度修订。通过GOLD 2023指南的学习使临床医师对COPD的诊断、治疗和管理方面更加专业化和规范化,同时让更多的COPD患者获益。但是,血EOS数阈值是否准确,能否代表真实世界的人群的状态以及能否作为单一标志物来判定临床表型仍具有争议性,尚需更多的临床研究和事后分析结果进行验证。