槐耳颗粒联合分子靶向药物治疗脾虚型原发性肝癌的临床疗效*

石功亮 何勇 颜艳倩

(郴州市第一人民医院,湖南 郴州 423000)

肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,主要分为肝内胆管癌、肝细胞癌以及混合型(即肝内胆管癌与肝细胞癌混合型)3种类型,其中70%左右为肝细胞癌,大部分肝癌患者就诊时已属中晚期[1]。原发性肝癌(Primary liver cancer,PHC)恶性程度极高,是世界上第6大最常见的恶性肿瘤,全球每年约有62万人新发PHC,而我国占其中的50%以上[2]。目前,国内主要治疗PHC的方式为中西医相结合,主要有经动脉化疗栓塞(Transc atheterarterial chemo embolization,TACE)、射频消融术、放疗、中医药治疗、化疗及外科手术[3-7]。手术是目前常选的PHC治疗方式,但该病发病隐匿,较多病患确诊时已为晚期,手术切除易致PHC患者肝衰竭,预后较差[8]。TACE是一种可令缺血肿瘤坏死的非手术疗法,被认为是目前治疗PHC的有效方法,但其有局限性,如填充栓塞剂不完全则易复发,导致患者出现感染等症状,甚至发生肝性脑病、肝脓肿等危害大的并发症[9-10]。索拉非尼是一种分子靶向药物,随着其疗效在肝癌中不断的受到认可,已是肝癌治疗的一线药物,但单独对肝癌患者予以索拉非尼治疗,存在不良反应,如脱发及皮疹等[11]。针对上述的局限性,近年来,中医药与分子靶向药物治疗PHC已取得了较好的进展。有文献显示[12],予以PHC患者槐耳颗粒,可使患者的生存期延长。高远韧等[13]予以TACE后的PHC患者槐耳颗粒改善了PHC患者的生活质量,还减少了并发症的发生。本研究通过予以脾虚型PHC患者槐耳颗粒联合分子靶向药物实施干预,效果甚佳,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准 回顾性分析2020年1月—2021年12月我院收治的PHC患者70例,按照就诊先后顺序分为A组和B组各35例,纳入标准：①经影像学等检查确诊为PHC。②肿瘤单发直径>5 cm。③肝功能Child-Pugh分级为A级或B级。④年龄≥18岁。⑤临床资料完整。⑥患严重肾病者。排除标准：①预计生存期<90天。②继发性肝癌。③3个月内有参与同类型研究者。④中途退出者。⑤研究药物过敏者。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医标准 参照《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[14];临床分期标准根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统[15]。

1.2.2 中医标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[16],①主症：胁下痞块,神疲乏力,腰膝酸软,痛处不移。②次症：形体消瘦,纳呆食少,懒言少气,嗳气,大便或结或溏,面色晦暗,脘腹胀满,口黏不欲饮,呕吐、恶心。③舌脉：舌质紫暗,有瘀点、瘀斑,舌边有齿痕;脉弦涩或沉细。

1.3 治疗方法 A组予以包括营养支持、保肝等,并向病患及其家属耐心仔细地介绍PHC的发病机制与治疗最新方案及预后等,指导患者运动,强度需适宜,忌食桂圆、鸡肉、龙眼等发物,同时口服索拉非尼片(规格：0.2 g,国药准字H20203403,重庆药友制药有限责任公司),0.4 g/次,2次/1 d。B组在A组基础上口服槐耳颗粒(规格：20 g/袋,国药准字Z20000109,启东盖天力药业有限公司),3次/1 d,1次20 g。以4周为1个周期,两组均不间断治疗2个周期,并均对症行抗病毒、护胃、护肝等支持治疗。治疗期间均以门诊或电话形式随访两组病患,一周1次。

1.4 疗效评价及观察指标

1.4.1 疗效评价 按《中药新药临床研究指导原则(试行)》拟定[17],症状体征改善明显,在治疗后中医证候积分减少≥70%为显效;证候积分减少>30%或<70%,症状体征变好,为有效;症状体征加重或改善不明显,中医证候积分减少<30%为无效。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 中医证候积分 依照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[16]进行证候量表评分的制定。腹胀、尿少、胁痛、黄疸、乏力、纳呆食少依照严重程度分别为无、轻、中、重,分值依次为0、3、6、9分。

1.4.3 肝功能指标 治疗前及治疗后4周,采集两组外周血5 mL,对比两组治疗前和治疗后4周的肝功能指标[天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)]的变化情况。

1.4.4 免疫功能指标 治疗前和治疗后4周,采集两组外周血5 ml,通过使用流式细胞仪对两组的CD4+、CD8+T淋巴细胞水平实施检测。

1.4.5 生活质量 通过FACT-hep肝胆肿瘤治疗功能评定量表[17]对两组生活质量实施评估,量表含5个领域(心理、社会、生理、功能及症状),条目合计45个,各条目均采用5级评分法,分值为0～4分：没有(0分),偶尔(1分),一般(2分),经常(3分),满意(4分),生活质量越好,分值越高。

1.4.6 安全性 对两组治疗期间发生的高血压、手足综合征、皮疹、恶心呕吐及腹泻等不良反应情况实施观察并记录。

2 结果

2.1 一般资料比较 A组中女性15例,男性20例;年龄41～69岁,平均(52.72±3.43)岁;BMI 22.5～26.5 kg/m2,平均(23.71±0.84)kg/m2;Child-Pugh分级：A与B级依次为17例、18例。B组中女性16例,男性19例;年龄42～68岁,平均(52.45±3.53)岁;BMI 22.3～26.9 kg/m2,平均(23.59±0.91)kg/m2;Child-Pugh分级：A与B级依次为18例、17例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2.2 两组的临床疗效比较 B组总有效率为97.14%(34/35)显著高于A组的80.00%(28/35),(P<0.05),见表1。

表1 两组的临床疗效比较[n,n(×10-2)]

2.3 两组中医证候积分比较 两组中医证候积分在治疗后显著降低,且B组的中医证候积分低于A组(P<0.05),见表2。

表2 两组中医证候积分比较

2.4 两组免疫功能指标比较 治疗前,两组患者的CD8+、CD4+和CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的CD8+、CD4+水平较治疗前显著降低,B组CD4+/CD8+水平较治疗前提高,A组CD4+/CD8+水平较治疗前降低,且B组的CD8+水平均明显低于A组,CD4+与CD4+/CD8+水平均明显高于A组(P<0.05),见表3。

表3 两组免疫功能指标的比较

2.5 两组肝功能指标比较 治疗前,两组的AST、ALT和TBIL水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组AST、ALT和TBIL水平减少,且B组治疗后AST、ALT和TBIL水平低于A组(P<0.05),见表4。

表4 两组肝功能指标比较

2.6 两组不良反应比较 B组不良反应发生率为11.42%(4/35)高于A组的8.57%(3/35),两组高血压、手足综合征、皮疹、恶心呕吐及腹泻等不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组不良反应比较[n,n(×10-2)]

2.7 两组生活质量比较 治疗前,两组生活质量比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组生活质量水平均上升,且B组生活质量优于A组(P<0.05)。见表6。

表6 两组生活质量比较

3 讨论

肝癌是一种病情发展迅速的消化道疾病,早期症状极为隐匿,数周内即可发展至中晚期,可在数月内致病患死亡,对人类生命安全产生重大的危害[18]。PHC是指在肝细胞或肝内胆管上皮细胞中发生的恶性肿瘤疾病,目前TACE是中晚期PHC治疗的常用方案,经导管在肿瘤供血管内灌注化疗药物与栓塞剂,以此阻断供需血管,消灭肿瘤细胞,减小肿瘤,推迟肿瘤进展,将生存期延长[19]。但是仅对PHC患者应用TACE术尚存部分弊端,如对肝功能造成损伤等。因此,临床多在PHC患者治疗中采取综合治疗,包括手术、中药、化疗等。

中医认为发生肝癌与脾虚有着密切关系,明代李梃曾于《医学入门》中提及“五积六聚皆属脾”,张景岳也指出“脾肾不足及虚弱失调之人,多有积聚之病”[20]。在中医学中,肝癌属“积气”“肝积”“积证”之范畴,由热毒、血瘀、湿热、酒毒、痰湿等多类病理因素相互作用,“虚、热、瘀、毒”贯穿整个疾病过程[21]。由此可见,PHC呈本虚标实之证,以脾虚为其本,血瘀为其标,对待上述病机,治疗应以活血、健脾、化瘀、疏肝、扶正解毒为原则。本研究中通过予以脾虚型PHC患者槐耳颗粒及分子靶向药物治疗,有效的改善了PHC患者的肝功能、免疫功能及临床相关症状。

槐耳是一种高等真菌子实体,其在老龄中国槐中寄生,由10多种矿物质及众多有机成分组成,槐耳颗粒将其作为原料,可破血消瘤、扶正固本,近年来,主要被用于治疗乳腺癌、PHC、肺癌等恶性肿瘤,研究表明其可对肿瘤转移以及生长起到抑制作用[22]。槐耳颗粒可在瘀血阻滞、正气虚弱不宜手术的PHC患者中应用,可活血、补虚,起到消癥活血、扶正固本之效,为TACE后的肝癌患者推荐采纳的辅助用药,其可通过增强和调节机体内抵抗力,将体内基因稳态失衡纠正,促分化及癌细胞转化来抑制肿瘤,进而将肝区疼痛、乏力、腹胀等症状改善,从而治疗肿瘤[23]。槐耳颗粒对T淋巴细胞增殖、分裂及分化可起到促进作用,可将T细胞比例调整,促进细胞免疫应答。另外,槐耳颗粒还具有诱导和产生a、γ干扰素,激活NK细胞因子及白细胞介素-2(IL-2)等,从而促进免疫调节。索拉非尼为口服的一种多激酶、多靶点抑制剂,属于一种分子靶向药物,不仅可通过Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞,还可阻断新生肿瘤血管的形成,可双重抗肿瘤作用。因此槐耳颗粒联合分子靶向药物能够控制肝癌进一步恶化,并且更利于腹胀、肝区疼痛及乏力等症状的改善。

赵子伟等[24]通过予以乳腺癌患者槐耳颗粒治疗,发现患者免疫功能明显提高,疗效甚好。高远韧等[13]给予PHC患者槐耳颗粒治疗效果良好,并发症较少,生活质量较高。本研究中治疗后B组的中医证候积分明显低于A组,CD8+水平均明显低于A组,CD4+与CD4+/CD8+水平均明显高于A组;B组治疗后AST、ALT和TBIL水平明显低于A组,B组生活质量优于A组。另外,本研究还发现,两组高血压、手足综合征、皮疹、恶心呕吐及腹泻等不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05)。相较于单用分子靶向药物,联合槐耳颗粒可有效改善PHC患者的中医症候积分、肝功能,有助于提高PHC患者的免疫功能与PHC患者的生活质量,且槐耳颗粒联合分子靶向药物治疗PHC的安全性较高。分析原因是由于：①本研究所用的靶向药物可抑制瘤灶形成,阻碍肝部肿瘤发展,而槐耳颗粒存在较多有机成分,该成分可对癌细胞的增长起到抑制作用,防止癌细胞转移,同时还可改善肝细胞有关免疫功能和损伤状态,因此,两者联合后具有非常可观的效果。②槐耳颗粒与靶向药物联用后,患者的免疫功能得到改善,疗效也更好,同时也具备着较高的安全性,从而使肝癌患者的生活质量得到提高。③槐耳颗粒与靶向药物联用后的安全性较高,这可能与槐耳颗粒为中药颗粒,与之结合予以患者治疗,毒副反应较少等因素有关。但本研究病例数少,还需扩大,延长观察时间,以期能将槐耳颗粒联合分子靶向药物安全性、远期疗效等进行更加全面、更加准确的评价。

4 结论

槐耳颗粒联合分子靶向药物治疗PHC患者疗效确切,可减轻患者临床症状,改善患者的肝功能以及免疫功能指标,安全性较高,值得推广。