从浊毒理论论治新型冠状病毒所致肺纤维化

陈凤，张炜

1. 上海中医药大学曙光临床医学院，上海 201203；2. 上海中医药大学附属曙光医院肺病科，上海 201203

肺纤维化是新型冠状病毒感染的重要并发症之一，是正常肺泡组织被破坏后经异常修复导致结构异常的结果，临床表现为干咳、进行性呼吸困难，严重影响患者呼吸功能，甚至引起新型冠状病毒感染病情恶化，极大影响了患者的生存率和生活质量[1]。现代医学尚无治疗新型冠状病毒感染所致肺纤维化的特效药。中医学基于整体观念，运用辨证论治的方法培根固本、扶正祛邪，在防治肺纤维化方面具有显著优势。国医大师李佃贵首创提出“浊毒理论”[2]，对中医学术及临床诊疗具有重要的指导意义。本研究旨在以浊毒为切入点，探讨新型冠状病毒感染及其所致肺纤维化的中医发病机理及内涵，以期通过中医药早期介入，达到防治目的。

1 肺纤维化是新型冠状病毒感染重要并发症

肺纤维化是众多间质性肺疾病发展至终末期的病理表现，主要特征是肺内胶原物质沉积、纤维组织增生，影像学表现为普通型间质性肺炎（UIP）[3]。苗青等[4]随访恢复期和出院康复期新型冠状病毒肺炎患者发现，一些患者的CT 显示有小叶间隔增厚、纤维索条影等间质改变。詹曦等[5]分析了60 余例新型冠状病毒肺炎患者的影像学资料发现，炎症后肺纤维化在普通型新型冠状病毒感染患者中发生率为70%，重症患者中发生率为100%。刁凯悦等[6]在临床中观察发现，新型冠状病毒感染早期患者胸部HRCT即可出现不规则线状影、束状影、网格影或牵拉性支气管扩张等纤维性改变。王钰等[7]认为，冠状病毒体液免疫不充分时，可导致代偿性特异性免疫和非特异性免疫亢进，引起细胞因子风暴，造成持续性肺细胞损伤，增加了肺纤维化的风险。Xu J 等[8]利用SARS-CoV-2 诱导肺纤维化患者的肺泡上皮细胞，发现促纤维化细胞因子如转化生长因子-β、纤维连接蛋白1（FN1）和结缔组织生长因子的mRNA 转录显著增加。Leng L 等[9]基于临床样本进行蛋白质组学分析，发现SARS-CoV-2 感染导致肺纤维化相关蛋白的异常表达。以上临床及实验室研究结果均表明，肺纤维化是新型冠状病毒感染的重要并发症之一，值得临床医生和研究者重视。

2 浊毒理论概述

“浊”，秽浊、不清也，为害清之邪气。常见含义有四种：①戾气、杂气、异气等非时之气；②药物或药物的峻烈之性；③疮毒、痈毒、阴毒等病证；④漆毒、水毒、沥青毒等特殊致病因素。国医大师李佃贵将“浊”与“毒”并称，首创提出“浊毒理论”，认为浊与毒极易相生互结为虐[2]。浊毒有外来与内生之分。外来浊毒多指疫疠邪气、山岚瘴气、四时不正之气、污秽之气等。若正气虚弱，则外来浊毒入侵，使脉道不利，气血失常，脏腑受损。内生浊毒多因饮食不节，嗜食肥甘厚味、多食少动导致脾胃升清降浊之职衰退，食谷不得化生，进而酿生的浊秽疴痼之毒。浊毒有广义与狭义之别。广义浊毒是指一切对人体有害的、不干净的物质。狭义浊毒是指由于湿浊、谷浊久蕴形成的损害阴阳气血、经络脏腑的黏腻秽浊之物。浊毒具有浊邪浑秽、黏腻、胶着、结滞脉络的性质，也具有毒邪迅猛猖獗、易入血络、伤津耗气的特点[10]。浊毒既是致病因素，又是贯穿疾病发生、发展、转归过程的病机，同时难以排出体外[11]。

3 浊毒是新型冠状病毒感染关键病因

新型冠状病毒感染所致肺纤维化是由新型冠状病毒感染发展而来，故两者不可单独论之。从浊毒论治，应首先探讨浊毒与新型冠状病毒感染之间的关系。根据其临床症状，多数医家将新型冠状病毒感染归属于中医学疫病范畴，有医家认为宜从“湿毒”探讨[12-13]，也有医家认为应从“浊毒”探讨[14-15]。湿、浊应分而论之。《素问·经脉别论》云“食气入胃，浊气归心”，“饮入于胃……水精四布，五经并行”，认为谷气生变多为浊邪，水饮生变多为湿邪。《黄帝内经》中“湿”包含于“清”之中。《灵枢·阴阳清浊》云：“清者其气滑，浊者其气涩，此气之常也。”《灵枢·根结第五》载有“血之清浊，气之滑涩”，强调了湿稀浊稠的生理特点、浊邪易致气滞血瘀的病理特点。《素问·调经论》云：“寒湿之中人也，皮肤不收，肌肉坚紧，荣血泣，卫气去。”《素问·气交变大论》云：“岁土太过，雨湿流行……体重烦冤……甚则肌肉萎，足痿不行……脚下痛，饮发中满食减，四肢不举。”提示湿偏致伤肌腠肢节。《灵枢·血络论》曰：“血少黑而浊者，何也？……岐伯曰：阳气蓄积，久留而不泻者，其血黑以浊，故不能射。”浊邪因其“气涩血浊”的病理特点、“血少黑而浊”的临床表现，提示浊邪多伤及血脉[16]。浊邪兼有痰、湿、瘀之多重特性，是痰凝血瘀的病理基础。故笔者认为从浊毒探讨新型冠状病毒致病特点更恰当。

3.1 发病人群根据中医学同气相求理论和体质学说可知，素有浊毒内蕴者，具有对外来浊毒的易感性及浊毒病变类型的倾向性。据相关文献统计，75%以上新型冠状病毒感染死亡患者合并高血压病、糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病等基础病，且患有以上基础病会延缓核酸转阴[17]。而该类疾病多从浊毒论治，符合浊淤血分、由浊致毒、毒损脉络的病机演变规律。

3.2 病变部位新型冠状病毒具有肺部易感性，经口鼻入，善窜络脉，损耗气血，形成毒损肺络之证。因新型冠状病毒感染死亡患者尸检可见肺血管炎、血栓形成和血栓栓塞等伤及肺之血络的征象[18]，符合浊毒多壅滞血脉的致病特点。新型冠状病毒感染的病位在肺，子病及母，脾气壅实，肺与大肠表里相传，浊毒疫邪，流布三焦，累及全身，故患者并有纳呆、腹泻、呕恶、口苦等中、下焦症状。

3.3 临床表现《外感温热篇》云：“清窍为之壅塞，浊邪害清也。”新型冠状病毒感染患者外感浊毒，临床症状多有鼻塞、声音嘶哑、听力下降等清窍蒙蔽之象。《景岳全书》云：“言寒温不适，饮食不节，而病生肠胃，故曰浊气在中也。”内生浊毒，脾胃升降失司，食谷不得化生，出现腹胀脘痞、大便干结或黏腻臭秽不爽的症状。新型冠状病毒感染进展期影像学显示，双肺实变影增多，间质水肿，重症者可出现白肺；患者以厚腻苔和紫暗舌居多[19]，符合浊毒兼痰湿瘀的特性。

3.4 病情进展新型冠状病毒感染患者传染性强、病情变化迅速，重症者在短期内可进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克等，符合浊毒性烈善变，更易直中脏腑的性质；核酸转阴时间长，可多次感染，符合浊毒重浊黏腻、变化多端、滞留难祛的性质。

4 从浊毒理论探讨新冠病毒感染所致肺纤维化的病机演变

4.1 早期：浊毒郁肺，阻滞气机新型冠状病毒感染患者早期症状不明显，因浊毒内蕴，故身热不扬，热势以低热为主，病位在肺，吐故纳新异常，出现咳嗽、气短、咽痛等呼吸道症状。浊毒其性重浊，阻滞气机，可见神疲乏力、少气懒言、四肢困重等一系列枢机不利的表现。杨家耀等[20]通过收集分析90 例普通型新型冠状病毒感染患者临床病例发现，患者主要体质是气虚质、痰湿质、血瘀质。素体正虚，加之浊毒侵袭，损耗肺气、肺阴，气血不充，可致阴虚火旺或气阴两虚。素体痰湿或血瘀质，浊毒阻滞气机，加重水湿不散、阴血不行之势，郁而化热，燥灼肺津，导致肺叶枯萎不用。肺气亏虚，络虚不荣，肺中虚冷；痰凝血瘀，气机不畅，肺失濡养，肺叶萎弱。如清代医家尤在泾在《金匮要略心典·肺痿肺痈咳嗽上气病脉症治》中载：“盖肺为娇脏，热则气灼，故不用而痿；冷则气沮，故亦不用而痿也。”可谓虽病情演变殊途，但可同归致肺纤维化。

4.2 中晚期：痰凝血瘀，毒损肺络新型冠状病毒感染若在早期治疗不力亦或邪气偏甚，浊毒沿体表-浮络-经脉-脏腑之络由浅入深，损及肺络[21]。肺络广布于肺脏，支横别出、网状分布、细化分层、循行表里，按一定时速和常度行气血、营阴阳[22]。浊毒内蕴，易阻气机，气血凝滞，痰瘀互结。损及肺之气络，患者表现为气促、憋喘、血氧饱和度下降，甚则出现急性呼吸窘迫；损及肺之血络，表现为痰中带血或咯血，甚则出现脓毒症休克。若痰瘀浊毒不除，肺阴阳俱虚，表现为需有创通气维持呼吸、手足逆冷甚至昏迷、脉微欲绝。肺气亏虚，浊毒内蕴，气血津液布散失司，肺络失养；又因气不行血布津，痰瘀内生碍气，加剧肺络痹阻，肺气愈虚，最终形成虚虚实实的恶性循环局面。如《丹溪心法》曰：“痰夹瘀血，遂成窠囊。”这种恶性循环最终可致肺络空间结构遭受毁损，引发肺纤维化。

有研究认为，新型冠状病毒以ACE2 受体为靶点，使血管内皮细胞受损，炎症介质激活，毛细血管通透性增加，导致血液渗出[23]，与“瘀”关系密切。富含蛋白质的渗出液导致肺间质和肺泡水肿，肺泡表面活性物质减少，进而造成肺泡塌陷和肺不张，使肺组织缺血缺氧；渗出物机化，成纤维细胞异常分化增殖，肺部结构破坏，形成肺纤维化[24]。这与“痰”可流窜泛滥、无处不到、阻止气机、损伤脏腑的致病特点具有相似性。

4.3 恢复期：伤阴耗气，正虚邪恋新型冠状病毒感染恢复期浊毒虽衰未尽，气阴未复，则见四肢倦怠、困乏无力、午后低热、口渴欲饮等症。肺之宣发肃降仍未复常，脾之生血化气乏源、肺络仍处于不荣状态，此阶段应重视扶正祛邪、益气养阴，否则浊毒持续伤肺，肺络失养日久，形成肺纤维化。如《辨证录》曰：“肺痹之成于气虚，尽人而不知也。”《医门法律》云：“肺痿者，肺气痿而不振也。”故无论肺痿、肺痹，正虚是发病之始源。现代医学认为，低氧状态下机体不能产生足够的过氧化氢酶、超氧化物歧化酶清除过多的氧自由基，不仅损伤肺组织，而且可加重炎症反应、氧化应激[25]。故部分患者在新型冠状病毒感染恢复期可因肺组织过度炎症反应而遗留间质性肺炎、肺纤维化，表现为胸闷、憋喘进行性加重[26]。

中医学与现代医学对新型冠状病毒感染所致肺纤维化发病机制研究大致相符，机体正虚，浊毒内蕴，正邪交争，阻滞气机，血停成瘀，液聚成痰，反复发作耗伤气阴；可对应现代医学之免疫激化，细胞因子风暴，血流动力学改变，肺泡及肺间质水肿，组织液渗出、机化，肺泡塌陷，肺不张等。

5 从浊毒理论防治新冠病毒感染所致肺纤维化

5.1 早期：欲病救萌，因势利导虽然新型冠状病毒感染病情复杂，但其发展具有阶段性特点。欲病救萌就是在疾病还处于萌芽状态时或将发未发之时，就采取有效措施，防止疾病进一步发生发展[27]。有研究观察肺部标本发现，新型冠状病毒感染患者肺部早期可表现为病毒性间质性肺炎，出现弥漫性肺泡损伤[28]。提示尽早行抗纤维化治疗，有利于截断间质性肺炎向肺纤维化发展的进程，对患者肺功能康复具有重要意义。新型冠状病毒感染病理表现为由表入里，由浅入深，属于温病学范畴，应遵循卫气营血辨证和三焦辨证。卫分阶段正盛邪弱，气分阶段邪气旺盛且正气不衰，营血分阶段邪盛正微。“把住气分关”是疾病转归的关键，临床可选用金银花、连翘、桑叶、菊花、薄荷、羌活、藿香等清轻宣透、芳香化浊之品，因势利导，给邪以出路。

5.2 中晚期：化浊排毒，祛痰逐瘀浊毒内蕴是新型冠状病毒感染所致肺纤维化的关键病机，是血瘀痰阻形成的病理基础，故化浊排毒在疾病治疗中具有重要地位。浊毒蕴结上焦者，可选用蕾香、佩兰、白芷等芳香宣透，化解浊毒；浊毒留恋中焦者，可用厚朴、砂仁、豆蔻、草果等以苦燥浊；浊毒在下焦者，可用茯苓、薏苡仁、猪苓、泽泻、车前子之类给浊毒以出路。

余思邈等[19]观察新型冠状病毒感染所致肺纤维化患者舌象发现，67.5%为厚腻苔，47.5%在初期就表现为舌质紫暗。说明痰凝血瘀贯穿疾病全程，故在宣肺透邪，化浊排毒基础上，需重视活血化瘀、祛痰通络的及早应用。利用关联规则对治疗肺纤维化复方进行数据挖掘发现活血药、化痰药应用广泛[29]。现代药理学研究也证实，活血化瘀药、祛痰药对肺纤维化具有良好治疗作用，如丹参和川芎可提高肺纤维化模型大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）水平，减轻肺泡炎症和肺纤维化程度[30]。半夏、桔梗等可增强肺部抗氧化能力，减少细胞炎性介质分泌，通过抑制细胞因子转化生长因子β1、血小板源性生长因子的过度表达干预肺纤维化的发生发展[31]。

5.3 恢复期：扶正祛邪，益气养阴《难经·八难》言：“气者，人之根本也……气虚则百病丛生。”叶天士《外感温热病篇》载：“留得一分津液，便有一分生机。”故治疗疾病不能仅着眼于与邪气对抗，还需扶助正气，固护阴津。特别是新型冠状病毒具有嗜肺性倾向，易伤气耗阴。新型冠状病毒感染患者存在免疫损伤，故应酌情加入益气养阴之品，尤其是在正虚邪恋、虚实夹杂的恢复期[32]。现代药理学在研究益气养阴类中药时发现，如党参、黄芪等可下调肺组织中肿瘤坏死因子-α 及白细胞介素-8 的表达水平，抑制或延缓肺纤维化的发生发展，且疗效较泼尼松更好[33]。北沙参、麦冬等养阴类药可提高机体免疫活性，通过上调GSH、SOD 活性抑制胶原蛋白沉淀，抑制血管内皮生长因子-mRNA 的表达从而防止血管内皮细胞的过度增殖，降低毛细血管通透性，延缓血管新生，改善肺纤维化[34]。

6 小结

如何发挥中医药优势，对于预防和治疗新型冠状病毒感染及其并发症具有重要意义。浊毒内蕴是新型冠状病毒感染及其所致肺纤维化共同的病机关键。笔者针对浊毒内蕴，阻滞气机，痰凝血瘀，形成肺痹，病情发展，耗气伤阴，损伤肺络形成肺痿这一疾病发展过程，提出对应的欲病救萌，因势利导；化浊排毒，祛瘀化痰；扶正祛邪，益气养阴的治疗思路，以期促进新型冠状病毒感染病情恢复，减少并发肺纤维化。