从肠道菌群角度探讨针灸治疗多囊卵巢综合征

刘晓竹，汪迪，周竞，王毅，王儒蒙，胡智海，马桂芝

1. 上海中医药大学市中西医结合临床医学院，上海 200082

2. 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的内分泌代谢紊乱综合征，临床以月经紊乱、卵巢增大并呈多囊样改变、高雄激素血症、胰岛素抵抗（IR）、多毛、稀发排卵或不排卵等为主要表现[1]。PCOS 患者罹患糖尿病、心脑血管疾病等并发症的风险较高，其抑郁症、焦虑症、强迫症等精神疾病的患病率也较高，若患者在高雄激素血症情况下生育，还可能对其女性后代的身体健康产生影响[2-3]。肠道菌群在人体肠道中动态存在，在肠道中发挥保护、代谢和结构功能，参与免疫、代谢和神经系统功能调节等活动[4]。PCOS 归属于中医学月经后期、月经量少、不孕、癥瘕、闭经等范畴，中医学认为，本病是内有肾气不足、肝气郁结、脾运化失司，外有痰湿之邪侵袭，加之冲任二脉功能失调导致。“阴平阳秘，精神乃治”，若肠道菌群失衡，则机体阴阳平衡被打破，难以抵御外邪。

目前临床治疗PCOS 常用西药，虽疗效达到预期较快，但易出现胃肠道反应、脂代谢紊乱等不良反应，或停药后病情易反复[5-6]。选择肌肉注射重组人促卵泡激素容易出现卵巢过度刺激综合征，口服克罗芬会影响子宫内膜容受性[7]。手术治疗会给患者带来心理压力，并可能伴有术后不良反应。与上述疗法相比，针灸疗法具有疗效确切、不良反应小的优势，可改善临床症状、纠正脂代谢紊乱，并能在一定程度上恢复卵巢形态。临床研究显示，无论是单纯针刺还是配合电刺激、艾灸，针灸疗法在改善PCOS 患者临床症状上疗效都明显优于口服西药治疗，结合电刺激利于纠正机体脂代谢紊乱[8-10]。有学者借助超声影像学检测，对比针灸组与常规西药治疗组治疗后卵巢及优势卵泡发育情况，结果显示针灸治疗更有利于优势卵泡的形成并使卵巢体积缩小[11]。

笔者以“多囊卵巢综合征”“针灸”“肠道菌群”“polycystic ovary syndrome”“acupuncture”“intestinal flora”等为检索词，查阅2012—2023 年中国知网、维普、万方、PubMed 数据库，将肠道菌群影响PCOS 发生发展机制、针灸调节肠道菌群机制的相关研究纳入分析，从肠道菌群角度探讨针灸治疗PCOS的可行性，以期为针灸治疗PCOS 的临床研究提供新思路。

1 肠道菌群失调与PCOS 的关系

研究显示，无论PCOS 患者是否伴有形体上的肥胖，都存在肠道微生物群落多样性降低的情况[12-13]。PCOS 患者紊乱的肠道微生物群与其性激素存在显著相关性[14]。然而肠道菌群失调导致PCOS 发病的具体机制尚未明确，既往研究显示，肠道菌群失调可能通过微生物-肠-脑综合轴、代谢综合征、高雄激素血症、IR 等方式对机体产生影响[15]。近年有研究者注意到，肠道菌群与PCOS 患者体内低度慢性炎症反应密切相关，并可通过“肠-脑轴”中多个途径参与机体内糖脂代谢过程，影响机体雄激素水平[16]。

1.1 肠道菌群失调引起机体低度慢性炎症反应研究显示，机体内低度慢性炎症反应是影响卵泡发育障碍的原因之一，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6 等炎症因子都参与其中[17]。PCOS 患者长期处于低度慢性炎症反应状态，低度慢性炎症反应参与PCOS 及其代谢紊乱疾病的病理、生理过程[18]。二胺氧化酶（DAO）是小肠黏膜上层绒毛中具有高度活性的细胞内酶，脂多糖（LPS）为细菌代谢产物，正常机体中LPS 表达水平低，临床中可通过检测DAO、LPS 评估肠黏膜屏障功能[19]。舒新红等[20]研究发现，与健康人群对比，PCOS 患者血清DAO 水平明显升高，且肥胖型PCOS 患者肠道菌群紊乱程度更加严重。肠道菌群失调后，屏障功能受损，肠道上皮中负责调控紧密连接以改变肠道通透性的蛋白Zonulin 过量表达，引起肠道通透性增加，LPS 释放入血与相应受体结合，导致机体发生慢性炎症反应[21]。肖慧等[22]研究发现，肠道屏障功能受损时，LPS 释放入血，介导体内炎症反应，促使TNF-α、IL-6 等炎症因子水平增加，使患者长期处于低度慢性炎症反应状态，加快病情发展。Torres RJ 等[23]研究发现，改变肠道菌群β 多样性，如增加肠道通透性的卟啉单胞菌相对丰度，可影响肠道屏障功能，使LPS 等释放入血，引起患者体内低度慢性炎症反应。肠道有益菌定植相对减少或缺失也可能促使患者处于慢性炎症状态。研究发现，PCOS 患者粪便菌中普雷沃氏菌减少，伴IR 者普雷沃氏菌减少更为显著，且这一结果与性激素、炎症因子存在负相关关系[24]。普雷沃氏菌参与机体内9 种抗炎代谢产物的产生，减少Th17 极化，促进肠道内抗炎Treg/Th1 细胞分化[25]。由上述研究结果可知，肠道菌群失调将破坏肠道屏障功能，引起PCOS 患者体内低度慢性炎症反应的发生、发展，可能进一步加重患者的临床症状，这可能与普雷沃氏菌的缺少或缺失有关。

1.2 肠道菌群失调影响机体糖脂代谢平衡IR 是PCOS 患者的主要临床特征之一，糖脂代谢异常在PCOS 患者中普遍存在[26]。有研究发现，肠道菌群失调可能是引起PCOS 患者IR 和代偿性高胰岛素血症的原因，其中放线菌门与胰岛素抵抗指数（HOMAIR）相关性较大[27-28]。IR 患者肠道菌群多样性降低更为明显，其中拟杆菌门增多、厚壁菌门减少更显著，且血脂异常更明显。某些菌群与血脂、血糖、内分泌代谢紊乱有明显相关性，变形菌门、放线菌门和绿弯菌门可能是改善PCOS 患者临床症状的菌群[29]。口服益生菌治疗后，大鼠脂代谢异常情况随肠道菌群调整而得到有效改善[30]。另有研究者给予PCOS 模型大鼠口服益生菌、粪菌移植改善肠道菌群，其肠道菌群趋向正常水平后，患病大鼠生化指标、IR 水平均有所改善，同时其卵巢形态、卵巢结构和发情周期也得到改善[31-32]。上述结果表明，PCOS患者体内糖脂代谢异常与肠道菌群结构改变之间具有相关性，改变肠道菌群结构可使症状得到改善，但具体涉及哪种菌群仍缺乏足够证据证明。

1.3 肠道菌群失调与高雄激素血症的关系高雄激素血症是PCOS 的核心病理表现，雄激素过高将阻碍卵泡发育形成优势卵泡，导致患者出现无排卵或稀发排卵[33]。有研究发现，伴随肠道菌群多样性下降，肠道共生菌的平衡被打破，可能导致一些与睾酮和代谢性疾病标志物相关的肠道菌群丰度相应改变，使血清睾酮水平升高[34]。在高雄激素血症的内环境下，PCOS 患者也可出现肠道菌群失调[35]。有研究者采用5α-二氢睾酮（5α-DHT）建立PCOS 大鼠模型，喂以普通饲料（HA）与高脂饮食喂养的PCOS 模型大鼠（HA-HF）均出现雄激素水平升高、卵巢形态改变，与健康大鼠比较，两者均出现肠道菌群失调的情况，HA 组与HA-HF 组大鼠的炎性指标及HOMA-IR均较健康大鼠升高，HA-HF 组伴有Toll 样受体4（TLR4）升高。研究者指出，无论是否摄入高脂饮食，高雄激素水平均影响肠道菌群的多样性，失调的肠道菌群与LPS、TNF-α、TLR4、睾酮显著相关[36]。由此可见，肠道菌群失调与高雄激素血症可互相影响，形成恶性循环，若不加以干预，PCOS 患者临床症状将愈加严重。

2 “肠-脑轴”与PCOS

肠道被称为人体的“第二个大脑”。李小清[37]研究发现，热敏灸能有效降低结肠及大脑海马组织中活性调节的细胞骨架蛋白、细胞同源FOS 蛋白的含量，起到调整肠道菌群结构、调节“脑-肠-菌轴”的作用，这一研究提示机体存在“脑-肠-菌轴”。既往研究也发现，肠道菌群与大脑之间可通过“肠-脑轴”经神经内分泌信号通路或免疫信号通路相互联系、相互影响[38-39]。笔者认为，肠道菌群紊乱也可能由此轴使PCOS 患者病情发生或发展，反之若肠道菌群趋于平衡，通过“肠-脑轴”的作用，PCOS 患者的临床症状及生化指标水平可能得到改善。有研究表明，血清促黄体生成素（LH）表达水平由中枢调控[40]。Zhang J 等[41]使用乳酸双歧杆菌V9 改善PCOS患者肠道菌群后，患者血清中LH、LH/促卵泡激素（FSH）值出现下降，表明可能通过神经内分泌通路，经“肠-脑轴”这一潜在机制发挥肠道菌群结构调节作用。

3 针灸对肠道菌群的调节作用

3.1 针刺对肠道菌群的调节作用研究发现，针刺应激性胃溃疡大鼠关元、下巨虚穴，大鼠肠道菌群多样性增加，TLR4 含量明显下降，TLR4 介导的免疫反应受到抑制，使紊乱的肠道菌群趋向正常，肠道屏障功能因此得到改善[42]。陈璐等[43]运用“调神健脾”针法针刺治疗腹泻型肠易激综合征，发现患者粪便中短链脂肪酸含量降低，肠道微生物群结构及多样性得到改善。上述研究结果显示，针刺可能是通过免疫途径或短链脂肪酸机制调整肠道菌群结构，达到改善肠道屏障功能的目的。

3.2 电针对肠道菌群的调节作用电针是针刺与现代医学结合的产物，普通针刺结合电刺激能够在留针的同时对穴位产生持续刺激作用。有研究发现，电针刺激足三里可调节肠道菌群，增加双歧杆菌等有益菌含量，减少螺杆菌属等有害菌含量[44-45]。电针刺激天枢、上巨虚穴，能明显提高大鼠肠道中乳酸杆菌、毛螺科菌含量[46]。武欢等[47]采用电针刺激大鼠足三里配伍中脘、关元、丰隆穴，发现其可有效改善肠道菌群结构，增加有益菌含量，恢复肠道屏障功能，并能够改善大鼠糖脂代谢异常情况。薛婷等[48]运用电针针刺大鼠双侧足三里及中脘穴，发现其能够上调血清IL-4 表达水平，降低血清IL-6 表达水平，部分调控肠道菌群结构，恢复肠道屏障功能。结合上述研究结果可以发现，电针刺激足三里及相关配穴能够有效调整肠道菌群结构，机制可能与该疗法可调控炎症因子水平有关。

3.3 艾灸对肠道菌群的调节作用有研究认为，艾灸可增加肠道菌群多样性，维持肠道菌群结构稳定，保护结肠黏膜屏障[49]。以轻度艾灸刺激大鼠天枢、足三里穴，能够通过NOD 样受体家族pyrin 结构域蛋白6（NLRP6）炎症小体信号通路抑制肠道炎症反应，并调整大鼠肠道菌群相对丰度[50]。另有研究提出，隔物灸天枢、气海穴能抑制TNF-α 等促炎细胞因子表达，使大鼠肠道中有益菌群比例上升，肠道微生物群趋于平衡，起到保护肠道屏障功能的作用[51]。通过上述研究可知，艾灸可通过降低炎症因子表达水平增加有益菌群比例，起到调节肠道菌群的作用。

3.4 浮针疗法对肠道菌群的调节作用李旗等[52]研究发现，浮针疗法能够降低血清IL-6、IL-8、TNFα 水平，恢复肠黏膜屏障功能，调节肠道微生物，使乳酸菌、双歧杆菌等有益菌比例提高，改善患者肠道菌群多样性。然而目前浮针疗法对肠道菌群调节的相关研究较少，其调节机制尚不明确。

4 小结

中医学认为，胃、小肠、大肠皆属六腑范畴，《素问·五脏别论》有云：“六腑者，传化物而不藏。”胃通过腐熟水谷下传小肠，小肠泌别清浊再下传，最终糟粕经由大肠传至体外，故六腑之气以降为用。肠道菌群失调即为六腑之气通降功能失司而出现的病理状态。针灸能够调节脏腑气机升降，使紊乱的肠道菌群恢复平衡[53]。现代医学认为，针灸能够调整肠道菌群比例，使肠道炎症因子及其受体表达水平下降，抑制肠道炎症反应，达到恢复肠道屏障功能的目的，又经“菌-肠-脑轴”增强中枢对瘦素的敏感性，达到改善IR 和脂代谢的目的[54]。目前研究针灸治疗PCOS 的机制主要是从调节“下丘脑-垂体-卵巢轴”功能、改善代谢等方面着手。通过文献梳理可以发现，针灸虽不直接作用于肠道菌群，但可以通过不同通路对肠道菌群结构进行调整。

综合以上文献可知，肠道菌群紊乱与PCOS 发生、发展有一定联系。肠道菌群对疾病致病机制的研究近年来呈上升趋势，针灸调节肠道菌群的研究也逐渐增多，但PCOS 与肠道菌群的相关研究仍较少[55]。基于肠道菌群与PCOS 发生、发展的关系，以及针灸调整肠道菌群机制，笔者认为，针灸治疗PCOS 可能通过降低患者体内炎症因子水平，进而改善肠道菌群结构与功能，促进对本病具有改善作用的菌群生长，恢复肠道菌群平衡，通过“菌-肠-脑轴”发挥治疗作用，但其具体作用靶点还需进一步确认。