炎症小体在前列腺疾病发生和发展中的作用研究进展

梁柯 吕伯东

固有免疫系统是机体防御病原体或危险信号入侵的第一关，既可以诱导炎症反应以及吞噬细胞快速识别和清除入侵的微生物作用，也可以诱导并激活机体获得性免疫反应，继而维持机体稳态[1]。固有免疫系统通过模式识别受体识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）和损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）来激活炎症信号通路，进而引起炎症反应。模式识别受体主要包括Toll 样受体、RIG-I 样受体和NOD 样受体（NOD-like receptor，NLR）。当细胞质中的NLR 被激活后，进行炎症小体激活及组装。近年来研究发现前列腺组织中存在多种炎症小体，主要包括NLRP1、NLRP3 和NLRC4 等[2]，广泛参与炎症反应，在前列腺疾病发生、发展中起着重要作用。因此，本文从炎症小体概述，其与前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌的关系以及主要炎症小体在前列腺疾病中的作用机制展开，对炎症小体在前列腺疾病发生和发展中的作用研究进展作一综述。

1 炎症小体概述

炎症小体是近年来新发现的固有免疫系统中的多蛋白复合物，其基本结构是NLR 等蛋白质家族作为受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）作为接头蛋白、胱天蛋白酶（caspase）-1 作为效应蛋白。由于ASC 和caspase-1 结构较为固定，而受体蛋白种类复杂，因此按照受体蛋白对炎症小体进行分类，目前发现的主要有5 类，即NLRP1 炎症小体、NLRP3 炎症小体、NLRC4 炎症小体、冰蛋白酶激活因子炎症小体和黑色素瘤缺乏因子2 炎症小体。目前关于NLRP1 炎症小体、NLRP3 炎症小体和NLRC4 炎症小体的研究较多。炎症小体最初被发现参与家族性周期性自身炎症反应、2 型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化症等疾病的发生、发展[3]。随着近年来对炎症小体的不断深入研究，其致病机制有了进一步明确，主要通过caspase-1 来促进IL-6、IL-18 表达，从而在炎症反应中发挥作用。经典的炎症小体反应途径主要是活化的caspase-1 诱导产生活性亚基p10 和p20，促使IL-1β、IL-18 等炎症细胞因子成熟，启动炎症相关的细胞程序性死亡，即细胞焦亡[4]。活化的caspase-1 通过释放成熟的细胞因子和去除受感染或受损的细胞，为宿主细胞提供双重防御机制。炎症小体在受到感染性或无菌性损伤后，会启动适当的免疫反应，以抵御病原性损伤并避免对宿主造成损害。在慢性炎症反应的维持和消退过程中，伴随着多种炎症小体的参与。

2 炎症小体与前列腺疾病的关系

据统计，一半以上的男性受到前列腺疾病的困扰，部分患者的生活质量已受到严重的影响[5]。对于前列腺疾病的发生机制，目前尚不清晰，多数认为与炎症反应、年龄、遗传、激素水平、饮食习惯等因素有关。以下主要介绍炎症小体与前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌的关系。

2.1 前列腺炎 前列腺是一个复杂的免疫功能器官，细菌或病毒感染、激素水平失调、自身免疫功能低下以及精神心理刺激等均可引发前列腺炎，使前列腺间质细胞和上皮细胞的结构及功能发生改变[6]，从而影响器官功能，促进前列腺炎的发生。一项临床研究发现，在前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌患者中，炎症反应广泛存在[7]。同样在前列腺增生大鼠模型的前列腺组织中，发现炎症反应与前列腺组织增生同时存在，炎症反应可促进前列腺上皮细胞和间质细胞的增殖，而且其对间质细胞的影响较激素水平改变的影响更为显著[8]。另有研究表明，前列腺炎患者IL-1β、IL-18 等炎症因子水平与前列腺液WBC 呈正相关，且IL-18 水平明显高于非感染组；相较于常规前列腺检测指标，炎症小体及其调控因子的检测效能更为灵敏，特异度较好[9]。前列腺组织活检亦证实炎症小体下游促炎细胞因子IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-5 和IL-17A 水平均明显升高，炎症小体在前列腺炎中持续存在且发挥作用[10]，但对于其具体激活机制仍需进一步研究证实。

2.2 前列腺增生 前列腺炎与前列腺增生相互作用，相互促进。在前列腺增生患者的前列腺组织中广泛存在炎症反应[11]，其作用机制可能是前列腺局部炎症反应导致细胞因子、趋化因子和生长因子被释放，从而引起前列腺上皮细胞和间质细胞过度生长[12]。而炎症小体在此过程中发挥重要作用，可通过激活细胞因子IL-8 进而直接促进上皮细胞和间质细胞增殖[13]。而增殖的上皮细胞和间质细胞可以充当抗原呈递细胞，继续分泌IL-8 和相关细胞因子[14]，促进前列腺免疫细胞对下游细胞因子的上调，进而募集更多淋巴单核细胞，而同源受体CXCR1 和CXCR2 可通过自分泌或旁分泌作用和成纤维细胞生长因子的产生来诱导前列腺细胞进一步增殖[15]。由此可见，炎症小体在前列腺增生的发生、发展中起促进作用。

2.3 前列腺癌 目前关于前列腺癌的发病机制尚未明确，可能与遗传背景、年龄、种族、生活习惯、饮食方式、慢性感染和炎症反应等有关。随着研究的不断深入，发现慢性炎症反应与前列腺癌的发生密切相关。临床上未经治疗的慢性下尿路和生殖系统感染可能导致前列腺癌的发生[16]。Gurel 等[17]在慢性炎症反应及前列腺癌的研究中发现，前列腺内慢性感染与前列腺癌有关，且与高级别恶性肿瘤的关系较强，即便在前列腺特异性抗原prostate specific antigen，PSA）完全正常的男性中亦是如此，且在PSA 升高的前列腺组织活检患者中，慢性炎症反应较为常见。炎症小体参与癌症的机制可能与病原体识别受体、细胞因子、炎症因子和NF-κB 等有关。Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）是DAMP/PAMP 模式中的关键性因素，TLR-4 参与慢性炎症反应，可促进肿瘤微环境的形成，促使肿瘤细胞增殖[18]。被炎症小体所激活的IL-6 和IL-8 受到NF-κB 的调控，可激活雄激素受体诱导PSA 表达[19]。IL-6 与雄激素受体相互作用，可能在前列腺癌发生、发展中发挥重要作用。关于免疫细胞或相关细胞因子的相关研究发现，炎症小体下游信号因子NFκB、IL-6、IL-1β、TNF-α 可促进前列腺癌的发生、发展，而IL-21、IL-15、IL-18、IL-10 可抑制肿瘤进展[20]。

3 主要炎症小体在前列腺疾病中的作用机制

3.1 NLRP1 NLRP1 是首个被确定的炎症小体，属于NLR 蛋白质家族，其结构式包含热蛋白结构域（pyrin domain，PYD）、富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeats，LRR）结构域以及FIIND 结构域、C 端胱天蛋白酶募集结构域（caspase recruitment domain，CARD）结构域等，并可独立激活caspase-1[21]。NLRP1 中PYD 突变会导致癌前病变、家族性苔藓样角化病等，FIIND 的功能获得基因突变会导致全身炎症反应、关节炎和角化不良等[22]。在无外界刺激下，NLRP1 可抑制自身寡聚化；一旦受到外界刺激，NLRP1 的N 端PYD 与ASC 结合并开启级联反应，最终促进IL-18、IL-1β 及IL-33 的加工和成熟[9]，再通过调节先天性和适应性免疫反应参与各种炎症性疾病。Kashyap 等[20]构建前列腺炎和前列腺增生大鼠模型，并观察到前列腺组织中NLRP1 的组装和激活可促进caspase-1 自身蛋白水解成熟，进而产生促炎细胞因子IL-1β、IL-18。Glinskii 等[23]研究证实NLRP1 参与前列腺肿瘤的发生，前列腺癌易感性NLRP1 位点snpRNAs A6 在高度转移的人前列腺癌细胞系LNCapLN3 中的表达明显上调，前列腺癌易感性NLRP1 在正常人前列腺上皮细胞系RWPE1 中的表达水平较低，而在LNCapLN3 中的表达水平明显升高。

3.2 NLRP3 NLRP3是目前研究较为广泛且深入的炎症小体，亦属于NLR蛋白质家族，能对PAMP、DAMP 等炎症反应相关的外源性和内源性信号产生反应，从而启动固有免疫应答[24]。在脓毒症小鼠模型中，NLRP3 表达明显升高，而通过抑制NLRP3 信号通路可降低IL-1β、IL-18 等炎症因子水平，同时降低脓毒症小鼠血清尿素氮和肌酐水平，进而保护其肾功能[23]。由NLRP3诱导的IL-18 可引起可溶性IL-22 受体及IL-22 结合蛋白表达下调，从而导致IL-22 与IL-22 结合蛋白的比例增加，促进肿瘤的发展[25]。何涛等[26]研究发现，NLRP3高表达可导致IL-1β、IL-18 大量分泌，进而促进炎症反应进展，加重老年慢性细菌性前列腺炎患者的临床症状。相关研究表明，IL-1β 的丰度和过表达均与前列腺癌进展相关，癌细胞衍生的细胞外囊泡可以改变前列腺微环境，进而促进肿瘤细胞增殖，同时促进NLRP3 激活和caspase-1、IL-1β 的释放，促使炎症反应向肿瘤转化[27]。然而，一项人类前列腺样本的免疫组化实验表明，无论是良性还是恶性，肿瘤组织和邻近组织中NLRP3表达水平比较差异无统计学意义[28]。

3.3 NLRC4 NLRC4 亦属于NLR 蛋白质家族，其结构式包含CARD 结构域、一个N 端的寡聚化结构域和LRR 结构域。NLRC4 可以通过CARD-CARD 相互作用进而直接与caspase-1 前体结合，从而触发caspase-1的处理和激活[29]。此外，由基因Pycard 编码的接头分子ASC（包含CARD 的ASC）也可以促进这种相互作用。ASC 包含PYD 和CARD 结构域，而CARD 结构域可以活化caspase-1，促进IL-1β 前体、IL-18 前体蛋白表达，同时通过细胞凋亡清除感染细胞[30]。一项动物实验发现，NLRC4 在维持肠道稳定中发挥重要作用，当大肠杆菌病及鼠伤寒沙门菌感染时可以激活NLR细胞凋亡抑制蛋白5-NLRC4，进而促进感染细胞凋亡[31]。与健康人群和缓解期特发性血小板减少症患者比较，活动性特发性血小板减少症患者IL-18 水平有所升高。可能与NLRC4 激活有关[32]。既往关于NLRC4 的研究多集中在维持肠道平衡和免疫性疾病，关于NLRC4 在前列腺疾病中表达的相关研究较少。

4 小结

炎症小体与前列腺疾病的发生、发展有关，其作用机制主要是通过激活caspase-1 来促进IL-1β、IL-6和IL-18 等蛋白表达，从而促进炎症反应向前列腺增生和癌变转化。