静息态fMRI 在失眠障碍患者脑功能评估中的作用研究进展

陈磊 楼忠泽 侯言彬 童茂清 阮列敏 季蕴辛

失眠障碍（insomnia disorder，ID）是目前最常见的睡眠疾病之一，其定义为即使在适当的睡眠机会和适宜的睡眠环境下，仍存在入睡困难或睡眠维持困难的一种疾病[1]。全球约有10%～15%的成年人符合ID 的诊断标准[2]。ID 与高血压、糖尿病、脑卒中等慢性疾病的发生密切相关[3]。据调查显示，ID 直接或间接导致的医疗卫生支出高达1 000 亿美元[4]。值得注意的是，ID 长期存在也会导致患者认知功能受损[5]。而认知功能受损可造成多种负面影响，包括工作及学习效率下降、工作失误、交通事故发生风险增加等[6-8]。相关研究表明，ID 引起的脑功能改变，可能与认知功能受损有关[9]。目前用于评估ID 患者脑功能的方法主要包括脑电图、正电子发射断层扫描和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等，其中fMRI 具有对人体无害、可探测深部脑组织活动等优势。本文从静息态fMRI 概述、与ID 相关脑网络、脑网络与认知功能的关系等方面展开，就静息态fMRI 在ID 患者脑功能评估中的作用研究进展作一综述。

1 静息态fMRI 概述

fMRI 包括静息态fMRI 和任务态fMRI。相对于任务态fMRI，静息态fMRI 具有操作简单、可重复性高等优势，是目前各项临床研究采取的主流手段[10]。静息态fMRI 的分析方法主要包括区域研究方法和整合研究方法[11]。区域研究方法主要用于分析局部脑区的活动情况，常用指标包括低频振荡振幅（amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo），其中ALFF 能体现脑区在静息态的自发活动，反映局部脑区的兴奋度；而ReHo 可衡量大脑区域某一体素与其临近体素之间的活动协调性，分析局部脑区间功能的一致性。整合研究方法分为基于种子点的相关性分析（seed-based analysis，SCA）和独立成分分析（independent component analysis，ICA），其中SCA 通过选择一个感兴趣区域作为种子点，并分析该区域与全脑其他区域功能连接（functional connectivity，FC）的变化，进而判断该区域活动情况；而ICA能将全脑体素的信号分解为空间上相互独立而时间序列相关的脑网络，从而分析不同脑网络的活动情况。FC 是静息态fMRI 中常用于反映不同脑区间相关性强弱的指标。FC 密度也目前静息态fMRI 分析常用的指标，较高的FC 密度值往往提示所考察的体素在大脑信息处理中发挥关键作用。此外，体素镜像同伦连通性分析（voxel-mirrored homotopic connectivity analyses，VMHC）是一种最近被验证的新方法，VHMC 值代表一个半球的每个体素与另一个半球的镜像体素之间的关联性，可反映大脑半球间的协调性。

2 与ID 相关脑网络

与ID 相关的脑网络主要有默认模式网络（default mode network，DMN）、额顶网络（frontoparietal network，FPN）、突显网络（salience network，SN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）等。其中DMN 又称为任务负激活网络[12]，而FPN、DAN 则属于任务正激活网络[13]，任务负激活网络与任务正激活网络之间的功能平衡与认知功能表现存在密切联系。

2.1 DMN DMN 是目前最受关注的脑网络之一，主要由内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）、后扣带回、楔前叶、海马及双侧颞顶端交界处等区域组成，涉及自我参照的心理活动、走神和自传式回忆等多个认知功能[14-15]。相关研究证实，ID 长期存在会对DMN 功能造成影响。Pang 等[16]使用ReHo 评估ID 患者与健康对照者脑区活动情况，结果显示ID 组右侧mPFC、左侧楔前叶的ReHo 降低。Huang 等[17]将右侧小脑前叶作为种子点，比较ID 患者与健康对照者其他脑区与种子点FC 的变化，结果发现ID 患者右侧mPFC 的FC 明显下降。Pang 等[18]比较ID 患者与健康对照者的全脑活动，结果显示全脑FC 下降最显著的区域位于DMN、mFPC 和后扣带回的关键节点之间，同时发现mPFC 和小脑之间的FC 也明显下降。另有研究发现，ID 患者前部DMN 与后部DMN 之间的FC 均明显下降[19]，进一步检测发现ID 患者前部DMN 的FC 密度增加，而后部DMN 的FC 密度减少，尤其是楔前叶[20]。以上结果提示ID 患者前、后部DMN 之间存在不平衡的自发活动。综上所述，虽然不少研究结果提示ID 患者DMN 存在异常活动，但仍无法就ID 对DMN 的具体影响作出明确的结论。

2.2 FPN FPN 又称为执行注意网络，主要由背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）、额上回、额中回、颞中回等区域组成，与工作记忆、决策制定等执行功能相关[21]。dlPFC 作为FPN 的关键区域之一，与执行功能、决策、工作记忆和社会认知等认知功能密切相关[22]。Huang 等[17]研究发现，ID 患者dlPFC 与右侧小脑前叶之间的FC 下降。Li 等[23]以顶叶上叶作为种子点，结果发现ID 患者dlPFC 与种子点之间的FC明显下降。另有研究表明，相较于健康对照者，ID 患者dlFPC 的ALFF 明显降低；经4 周皮耳迷走神经刺激治疗后，ID 患者dlFPC 的ALFF 明显升高，且减弱了dlFPC 与双侧mFPC 之间的FC[24]。需要注意的是，ID 对FPN 内子区域的影响并非是一致的，ID 患者额上回的ReHo 升高，也可能是额上回补偿了ID 引起的其他额叶皮层功能异常的缘故。

2.3 SN SN 主要由杏仁核、前脑岛、前扣带回等边缘脑区组成，是协调认知、情感、疼痛和躯体动作之间的重要场所，同时也参与感觉运动等信息处理过程[25]。Cheng 等[26]研究发现，ID 患者SN 与dlFPC、额上回之间的FC 增加，并且与匹兹堡睡眠质量评分呈正相关。前脑岛和前扣带回作为SN 的核心区域，其在情绪的处理和注意力的调节中起到至关重要的作用[27]。Li 等[28]对健康对照者进行静息态fMRI 检查发现，与无ID 者比较，ID 患者双侧前脑岛间的VMHC 值明显增加，且前扣带回的VMHC 值与睡眠障碍评分呈正相关。另一项研究发现，与健康对照者比较，ID 患者双侧前扣带回的VMHC 值增加，且VHMC 值与入睡时间和抑郁自评量表评分均呈正相关；同时发现ID 患者左侧前扣带回与右丘脑之间的FC 增加[29]。Wang 等[30]以脑岛为种子点进行研究，发现ID 患者左侧脑岛与右侧前扣带回、双侧丘脑和左侧楔前叶之间的FC 增加，与左侧颞中回及右侧梭状回之间的FC 降低，有趣的是这些FC增加的区域与情感功能相关，而FC 减少的区域与认知功能相关。综上所述，ID 患者SN 的功能呈增强趋势，且与ID 引起的情感障碍相关。

2.4 DAN DAN 又称为视空间注意网络，主要由额下回、顶上小叶、顶内沟、和中央前沟等区域组成，提供自上而下的注意定向能力，且在参与注意力测试时与DMN 相互拮抗来保证任务的完成[31-32]。Dong 等[19]比较ID 患者与健康对照者静息态fMRI 结果，发现ID 患者DAN 与FPN 之间的FC 增加。Yu 等[20]研究报道，与健康对照者比较，ID 患者DAN 的FC 密度明显增加。以上研究结果提示ID 患者DAN 活动增加，符合ID 患者过度觉醒的模型。然而，与FPN 相似的是，ID 对DAN子区域的影响也并非是一致的。Xie 等[33]将右侧IFC作为种子点，发现右侧额下回与眶额叶皮层之间的FC下降，且与额下回灰质体积减少有关；进一步研究发现，ID 患者额下回与眶额叶皮层之间的FC 下降与睡眠自我评定量表评分呈负相关。另一项研究表明，健康对照者在经历36 h 的完全睡眠剥夺后，其丘脑与额下回之间的FC 明显下降[34]。

3 脑网络与认知功能的关系

认知功能受损是ID 患者最常见的症状之一，包括情景记忆下降、工作记忆下降、注意力难以集中和警觉性增加等[35]，但是ID 也并非一定会导致认知功能发生客观性改变[36]。ID 引起的脑功能改变可能是认知功能受损的主要原因。Pang 等[16]将ID 患者分为认知功能受损组与认知功能正常组，结果发现认知功能受损组mFPC 异常活动，可以反映其整体认知功能受损。相关研究显示，mPFC 结构和功能的异常会破坏个体的记忆系统[37]。此外，mPFC 在介导睡眠和产生慢波振荡方面同样具有重要作用，而慢波震荡与记忆巩固密切相关[38]。以上证据表明，mPFC 的异常活动可能是导致ID 患者出现记忆力下降的机制之一，提示其具备作为识别ID 患者认知功能受损特征性标志的潜力。Dong 等[19]研究发现，ID 患者DAN 和FPN 之间FC 增加与持续性注意力测验中的反应时间增加呈正相关。Qi 等[39]研究发现，健康对照者在经历36 h 的完全睡眠剥夺后，其脑岛与额叶（中额叶及下额叶）和前扣带回之间的FC 明显增加，并且脑岛与额叶之间FC 的增加与持续性注意力测验结果呈负相关。另一项针对健康对照者睡眠剥夺的研究发现，与休息状态下相比，睡眠剥夺后的受试者DAN 和DMN 之间的FC 明显增加，FPN 与DMN 之间的FC 明显下降，且这些改变与受试者在工作记忆任务表现差有关[40]。

然而，ID 引起的脑功能改变并非都是不利于认知功能的。Pang 等[16]研究发现，与健康对照者比较，认知功能受损和认知功能正常的ID 患者右侧额上回的ReHo 均明显升高，且与蒙特利尔认知评估量表评分呈正相关；认为可据此区分ID 患者是否存在认知功能受损。另有研究对ID 患者全脑FC 进行研究，结果显示ID 患者左侧海马旁回和同侧额上回之间的FC 增加，且与简易精神状态检查表评分呈正相关[18]。研究发现，海马旁回参与调节海马和DMN 之间的连通性[41]，从而推测海马体和额叶之间连通性增强能减少ID 患者认知功能受损。

4 小结

静息态fMRI 作为一种安全、无创的技术，可直接评估ID 患者大脑功能及结构变化，为进一步揭示ID患者认知功能受损的潜在机制提供了方法，也为判断ID 的发展和预后提供了新的思路。总的来说，ID 患者多个脑区存在异常活动，且这些异常与认知功能改变存在一定的联系。