宫颈小细胞神经内分泌癌伴鳞癌1例并文献复习

崔 雪,刘宗谕,吴 飞,范丽梅

(吉林大学第二医院,吉林 长春130041)

小细胞癌在临床上分为很多种类型,其中以肺癌最为常见,恶性度比较高,预后较差。在妇产科中,宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNEC)比较罕见,其与鳞状细胞癌(SCC)、腺癌等通过临床表现难以区分,宫颈中SCNEC和SCC的共存更为少罕见。本文报道1例经阴道镜下病理活检诊断为浸润性SCC,术后病理回报为小细胞神经内分泌癌,伴极少许中分化SCC,并见有HSIL/CIN3级,累及腺体的病例,结合相关文献并讨论病例,希望可以为日后此病的诊断及治疗提供更多参考。

1 病例资料

患者女,55岁,主因发现宫颈病变半月余于2022年7月19日就诊于吉林大学第二医院。患者已绝经2年,既往月经规律。2个月前无明显诱因出现阴道流血,淋漓不尽。半个月前行宫颈癌筛查提示HPV16阳性;TCT:HSIL,后行阴道镜下活检提示:浸润性鳞状细胞癌。

入院后行妇科检查:外阴发育正常,已婚已产型,阴道通畅,粘膜弹性良,分泌物量少,色白,无明显异味。宫颈外口可见节育器尾丝,宫颈前唇可见菜花样肿物,大小约1.5 cm×1.0 cm,触之易出血。子宫前位,大小6.0 cm×6.0 cm×6.0 cm,质韧,活动良好,压痛(-)。双附件区未及明显异常,压痛(-)。行妇科彩超提示:子宫后位,宫腔线清,内膜0.3 cm,宫内环,位置正,宫壁回声不均匀,于子宫前后壁见多个低回声结节,最大者位于前壁1.7 cm×1.0 cm。宫颈2.6 cm×2.6 cm,回声不均,其内见少许血流信号。诊断提示:子宫多发肌瘤?宫内环,宫颈回声不均,请结合临床。查肿瘤标志物示:神经元特异烯醇化酶:18.600 ng/ml(参考值:0～16.3 ng/ml)。全腹增强CT示:子宫内见节育环影。宫颈见类圆形稍低密度影,边界欠清,CT值约44HU,增强扫描呈快进快出式强化,大小约23 mm×15 mm×17 mm,其与阴道上端似分界不清。宫旁及两侧盆壁未见明显软组织结节影,直肠未见明显异常,增强扫描未见异常强化影。诊断提示:符合宫颈恶性肿瘤影像学表现,盆腔少量积液。

于2022年07月22日行子宫广泛性切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔粘连松解术+盆腔淋巴结清扫术。探查盆腔见:左右阔韧带与两侧盆壁广泛粘连,钝锐结合分离粘连后见子宫正常大,表面光滑,质韧,双侧附件未见明显异常。切除全子宫后,剖视子宫见宫内膜光滑,病灶浸润宫颈深层。术后病理检查示:宫颈:癌,分化差,结合免疫组化染色结果支持小细胞神经内分泌癌,伴极少许中分化鳞状细胞癌,并见有HSIL/CIN3级,累及腺体,小细胞神经内分泌癌局灶浸润至宫颈外1/3层,脉管内见癌栓,阴道断端及宫旁组织未见癌,双侧附件未见癌转移,萎缩性宫内膜,子宫多发性平滑肌瘤,右侧盆腔(1/8)淋巴结见小细胞神经内分泌癌转移,左侧盆腔(0/8)、左髂总(0/1)、右髂总(0/1)淋巴结未见癌转移。pTNM分期:pT1b1N1Mx。免疫组化染色结果:第1次:CK(AE1/AE3)(少量+)、P16(+)、P40(-)、CK5/6(-)、Ki67(阳性率90%)、p63(-)、Syn(+)、CgA(-)、CD56(-)、BRG-1(+)、INI-1(+)、INSM1(+)、LCA(-)。第2次:P40(+)、CK5/6(+);30:P40(+)、CK5/6(+)。明确诊断宫颈恶性肿瘤(IIIC期),建议患者行同期放化疗,患者及家属因个人原因要求先行化疗,遂先行依托泊苷0.3 g+顺铂90 mg化疗2周期后转入放疗科同时给予依托泊苷0.1 g+顺铂90 mg化疗和放疗。现病人已治疗半年余,将继续随访有无复发或顺铂耐药。

2 讨论

第4版世界卫生组织肿瘤分类将神经内分泌肿瘤分为低级别神经内分泌肿瘤、高级别神经内分泌癌以及额外的外阴Merkel细胞癌。其中低级别神经内分泌肿瘤分为类癌及非典型类癌,高级别神经内分泌癌分为小细胞癌及大细胞癌[1]。宫颈小细胞神经内分泌癌占全部恶性肿瘤的2%～5%,患者早期容易发生淋巴结转移和远处侵袭,预后较差且死亡率高,5年生存率从0%到30%不等[2]。

有报告[3]指出SCNEC与高危型HPV相关。CASTLE等[4]通过相关研究证明SCNEC的患者很大一部分是由HPV引起的,其中主要是HPV16和HPV18,且HPV18的比例远高于HPV16。然而,SCNEC中也报告了HPV-DNA的缺失,所以还需要进一步研究HPV和SCNEC的关系[5]。

本病例患者术前病理并未诊断出SCNEC,且SCNEC预后较其他宫颈恶性肿瘤差,所以SCNEC与SCC之间的鉴别是一个挑战。SCNEC的临床表现与其他宫颈恶性肿瘤相近,大都表现为阴道异常流血、阴道排液,或伴有腰腹部疼痛等,单靠临床表现及妇科检查无法辨别。目前SCNEC的诊断常需要结合免疫组化及病理特点,突触素(SYN)、嗜铬粒蛋白(CHG)、神经细胞黏附分子(CD56)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)的阳性是比较常见的标志物[7],但是并无文献报告指出可明确诊断SCNEC的免疫标志物,因此需要联合病理学、细胞学检查学以及免疫标志物等以确诊SCNEC。WINER等[1]通过基因组学研究表明,SCNEC可能表现得更像典型的鳞状细胞癌或腺癌。SCC的肿瘤细胞通常具有数量不等的比较致密的细胞质,偶尔显示角化和明显的细胞质边界,因此角细胞性异型性的存在有助于鳞状细胞癌的诊断[5]。SCNEC在形态上可表现为菜花样、糜烂样或溃疡样等。SCNEC一般是一个单一的细胞群,肿瘤细胞大小一般较小,细胞核为椭圆形或者圆形,具有粉末状染色质和不明显的核仁,细胞质稀少,可能存在广泛的挤压、核碎裂和坏死[9-10],而与SCC相比,SCC通常表现出稍多的细胞质,较少的成型细胞核以及清晰的细胞质边界[6]。大多数SCNEC是内生性的,它可以不侵犯宫颈表面而是直接浸润间质,由于比较倾向于深度的浸润,可能导致宫颈呈桶形,所以很多SCNEC的患者在发现时已经有淋巴结的转移,预后较其他类型的恶性肿瘤差。免疫组织化学是鉴别SCNEC与SCC的重要的辅助手段,本报告中患者免疫组化结果:第1次:Syn(+)、INSM1(+),这两项神经内分泌标志物均提示神经内分泌肿瘤可能性大。其中胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)可能比其他标记物更具特异性。KIM等[9]在一项对37例宫颈神经内分泌癌的研究中发现,>95%的病例中INSM1染色呈阳性。报告中患者免疫组化第2次结果:P40(+)、CK5/6(+);30:P40(+)、CK5/6(+),则提示患者伴有鳞癌。有报告指出,P63和P40支持诊断SCC,但由于P63的表达在宫颈癌中也有不可忽略的百分比,所以P40似乎是鳞状细胞分化的一个更可靠的标志物,因为在P40广泛表达的时候,它排除了腺体或神经内分泌分化的可能性,此外,它在任何位置的神经内分泌肿瘤中都是一致的阴性。除神经内分泌标志物以外,肿瘤标志物结果也可以考虑作为鉴别诊断的一种方法,LI等[10]对25例宫颈小细胞癌患者进行免疫组织化学标志物的检测,发现神经元特异性烯醇化酶的阳性率为100%。本报告中患者肿瘤标志物提示:神经元特异烯醇化酶:18.600 ng/ml,对此诊断也有一定的意义。但是我们在诊断SCNEC时,还是应该排除其在其他器官中的转移[11-12]。因此,在诊断和鉴别诊断SCNEC时,应重点关注免疫组织化学标志物及肿瘤标志物,尤其是神经元特异性烯醇化酶。

对于SCNEC,目前还没有比较标准的治疗方案,主要包括手术、放疗及化疗等,早期SCNEC以根治性手术为主,中晚期SCNEC以同步放化疗为主,手术可行开腹或腹腔镜两种方式[13]。有数据表明,早期或晚期的宫颈神经内分泌癌(neuroendocrine carcinomas of the cervix,NECC)的生存率均低于SCC,与患有SCC的女性相比,NECC患者更有可能接受辅助性放疗或化疗[14]。有一些学者证明,最开始就进行根治性手术的患者的总体生存率优于接受直接放疗的患者,他们倾向于在早期进行根治性手术和化疗[15]。NECC目前还没有比较标准化的化疗方案,但是与小细胞肺癌的常规治疗相似,顺铂/卡铂和依托泊苷(EP)是最常用的治疗方案[7]。一些病例和基于铂类的报告指出,以铂类为基础的联合化疗可能对SCNEC产生积极的结果。Chang等人的研究结果表明,长春新碱、阿霉素和环磷酰胺或顺铂和依托泊苷联合化疗对子宫切除术后早期小细胞宫颈癌患者有效[2]。Hoskins等人报道,31名早期疾病(Ⅰ-Ⅱ期)患者接受了包括依托泊苷和顺铂在内的联合治疗,其3年无失败率为80%[16]。像本报告中这种晚期患者或非手术患者应推荐联合化疗和放射治疗,可顺铂+依托泊苷与放射同时给药[17]。为了延长SCNEC的远期生存率,未来需要进一步探索SCNEC的治疗方案。

对于SCNEC[18],肿瘤分期、肿瘤大小、是否有淋巴结转移等可能是不良预后因素。Yin的数据表明,Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期患者,复发率或进展率分别为44%、68%和100%,这也表明FIGO分期是影响生存的重要预后因素。在我们的案例中,患者宫颈病灶为2.6 cm时已经出现了淋巴结转移,淋巴结转移较早,诊断为IIIC期,预后较差。另外有研究发现,在早期疾病中,病灶小于2 cm的患者的生存率明显高于病灶大于2 cm的患者。随着患者的增多,肿瘤大小可能最终被证明是生存的重要独立预后预测因素[18]。

综上,我们应该重视并及时诊断SCNEC,尤其要注意与其他宫颈恶性肿瘤相鉴别,其中免疫组织化学标志物和肿瘤标志物是确诊的重要辅助检查,一旦确诊应早期治疗,早期进行根治性手术和化疗是首选方法。希望通过本文报告的病例,进一步增强大家对SCNEC的认识,从而做到早发现、早诊断、早治疗。