氟喹诺酮类药物相关肾损害与肾结石形成的关系

王 帅，郝 鹏

佳木斯大学附属第一医院泌尿外科，黑龙江 佳木斯 154000

泌尿系结石多发生于肾脏，是泌尿外科常见疾病之一，受遗传和环境等多种因素影响。肾结石成因复杂，目前公认的肾结石成石学说有以下几种：钙斑块（Randall斑块）学说、晶体诱导肾损伤学说、肾乳头内直小血管损伤学说、成石抑制因子缺乏学说等，但是仍然没有一种学说可以明确解释结石形成的原因。因其成石成因的复杂性及高复发性，给泌尿外科医生们临床治疗上带来了困难。肾结石成分以钙性结石占比较多，其次为感染性结石。感染性结石主要由磷酸镁铵和碳酸磷灰石构成，并可在钙性结石基础上形成。尿路感染的发生常导致感染性结石形成，感染性结石的形成又会加重尿路感染，互为因果。由于肾结石的发病率及复发率逐年升高，不仅仅是患者自身代谢异常等因素，药物源性肾损害也可能占其中一部分。近年来，临床上常应用喹诺酮类抗生素治疗尿路感染。其中以氟喹诺酮类药物最常应用，如环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等。面对肾结石合并尿路感染反复发作的患者，长期反复应用氟喹诺酮类药物能够有效控制尿路感染降低感染性结石形成，但同时药物本身对肾脏的损害也可能导致结石形成。本文将对氟喹诺酮类药物相关肾损害与肾结石形成的关系作出阐述。

1 钙性结石形成的两种基本途径

1937 年，Randall[1]提出“结石前起始病变”是钙性结石形成的基础。他认为在肾乳头表面生长的草酸钙（CaOx）和/或磷酸钙（CaP）的间质沉积物可形成I 型结石前病变[2]，也称为Randall 斑块。他还认为高度过饱和尿导致盐结晶形成和集合管堵塞可进一步形成II 型结石前病变[2]，现在称为Randall 栓塞[3]。所以，肾钙性结石形成可分为以下两种基本途径，一种途径是在肾实质或间质中的CaOx和/或CaP 晶体沉积在Henle 环和/或集合管的基底膜中形成Randall 斑块，也可以称为固定粒子理论[4]。另一种途径则通过改变尿液成分或高度过饱和来形成Randall 栓塞，也称为自由粒子理论[4]。

1.1 Randall斑块

1.1.1 Randall 斑块的形态特征 Randall 斑块在显微镜下表现为小突起。Khan 等[5]通过对结石附着部位的Randall斑块和肾乳头进行详细扫描和透射电子显微镜分析，发现Randall 斑块是CaP 和/或CaOx 晶体和不同程度的纤维以及其他细胞产物与之混合成聚集体。

1.1.2 Randall 斑块的形成机制 Randall 斑块形成向结石病灶转变至少分成4个阶段。第一阶段CaP晶体在Henle环和集合管的基底膜中沉积成矿，随后胶原纤维和膜囊泡发生钙化。第二阶段矿化晶体前端在肾乳头表面下形成斑块。第三阶段斑块上覆盖的乳头状表面上皮细胞遭到破坏，将其暴露在相对CaOx 亚稳态的尿液中。第四阶段Ca-Ox 在斑块上的沉积，其中CaP 的外层被CaOx 或在与晶体相关的有机基质上成核的CaOx取代[4]。

1.2 Randall栓塞

1.2.1 Randall 栓塞的形态特征 Randall 栓塞是多数结晶性沉积物，例如CaP、尿酸结晶、胱氨酸晶体以及一些药物结晶等，聚集堵塞了终末集合管及其进入肾盂的开口[6]1.2.2 Randall 栓塞的形成机制 Randall 栓塞是由于尿中结晶成分过度饱和及肾小管上皮被破坏而形成的。尿液中所含有的盐性成分通常不止有一种，所以栓子和结石会含有一种以上的矿物质结晶[7]。肾小管中的晶体通过成核、生长、聚集形成大颗粒，以至于无法通过堵塞集合管形成栓塞，后突出至肾盂暴露于尿液中。栓子的形成部分是由于晶体的高度过饱和，也与肾小管损伤和局灶性炎症有关[8]。使用过量的药物，如环丙沙星、磺胺类药物、头孢曲松、阿昔洛韦等，可导致肾结石的形成[9]，也被称为医源性结晶。难溶性膳食成分也会在肾小管中结晶。曾经发生过婴儿配方奶粉中的三聚氰胺导致数千名婴儿形成泌尿道结石[10]。

2 尿路感染与肾结石形成的关系

目前临床普遍认为肾结石与尿路感染互相导致其发生，形成恶性循环。肾结石患者通常合并有中到重度的肾积水、肾功能指标异常以及反复或持续发作的尿路感染。尿路感染可以破坏肾小管上皮细胞，并且尿液中的细菌为感染性结石提供成石物质，而且管中的脓性坏死组织与结晶体发生聚集形成结石；尿路感染致病菌如大肠杆菌、产气肠杆菌、变形杆菌，这些也称为尿素分解酶细菌，能将尿液中的尿素分解成氨。经过分解后的氨可使尿液pH 升高呈碱性，在碱性尿环境下磷酸镁铵与碳酸磷灰石处于过度饱和状态进而更易形成感染性结石[11]。

2.1 肾结石合并尿路感染的病理生理特点

2.1.1 尿路梗阻加重感染 由于结石堵塞肾小管，使尿液引流不畅，进一步可发生尿路梗阻，细菌无法通过尿液排出引起感染进一步加重。

2.1.2 尿路黏膜损伤继发感染 肾内结石随尿液移动时，一些不规则大块结石会破坏肾小管上皮，细菌易侵袭损伤的尿道进而发生继发感染。

2.1.3 结石包裹细菌导致感染迁延不愈 当尿路感染发生时，不仅细菌会在结石上滋生，结石也会对细菌形成包裹，致使药物无法及时对细菌产生作用，使结石患者尿路感染反复发作、迁延不愈。

2.2 肾结石合并尿路感染的危险因素

国内研究显示：女性、高龄、合并糖尿病、下尿路结石、鹿角形结石、尿路梗阻、尿pH＞7.0、血肌酐升高（＞133 μmol/L）、血尿素氮升高（＞7.14 mmol/L）均可作为肾结石合并尿路感染的高危因素[12]。由于女性与男性的生理结构有所差异，女性尿道更易受到细菌感染，尿路感染的发生概率高于男性。当肾内结石顺尿液向下移动至输尿管狭窄处时可出现尿路梗阻现象，导致尿流不畅、血肌酐和血尿素氮水平升高，使其冲刷作用减弱，促使尿路感染进一步加重。感染性结石多在肾盂肾盏处形成鹿角形结石，促使尿路梗阻加重，长时间梗阻导致肾输尿管黏膜被破坏，降低其屏障作用，可增加细菌定植、扩散的概率。有研究[13]提示，尿液环境呈酸性时细菌不易生长，所以，当尿液呈碱性时感染性结石更容易形成。此外，一些医源性操作也是诱发尿路感染的诱因。导尿管、肾造瘘管、双J管等泌尿外科常见治疗措施可引发导管相关性尿路感染，在留置过程及导管移动时容易损伤尿路黏膜，导致细菌滋生。还有尿道扩张、肾盂逆行造影也可诱发逆行性尿路感染。

2.3 尿路感染常见控制措施

目前有效控制尿路感染的措施包括抗菌药物合理应用及加强尿液引流。尿路感染的致病菌中革兰阴性菌占比较多，其中前3 位为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌，革兰阳性菌主要包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌。近年来，随着抗生素的大量滥用，常见致病菌也随之改变，现在临床最常见的致病菌是大肠埃希菌、粪肠球菌。不同种类细菌应用不同种类抗生素治疗，主要代表药物包括喹诺酮类、青霉素类、磺胺类药物。目前临床上常用氟喹诺酮类药物控制尿路感染，当遇到孕妇、儿童患者时会更换应用青霉素类药物。合理应用抗生素能有效防止细菌滋生，有效控制感染，避免细菌分解产物及其产生的坏死组织堆积在结石表面形成感染性结石。积极抗感染的同时也应该加强尿液引流，冲刷管壁，减少细菌停留时间，促进尿路黏膜修复，降低成石物质浓度，预防结石形成[14]。

3 氟喹诺酮类药物

喹诺酮类药物发展至今已有多年，如今临床上常应用的第三、四代喹诺酮类抗生素在第一代喹诺酮类药物的基础上增加了氟原子，因此被命名为氟喹诺酮类抗生素，以左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星等为代表。与第一、二代药物相比，第三、四代药物不仅药物吸收好、副作用少，抗菌谱也比较广，可应用于多个系统，而且第四代喹诺酮类药物还加强了对支原体、衣原体和革兰阳性菌的敏感性，因此在临床上得到越来越广泛的应用[15-16]。所以近年来发生药物不良反应的报道也在增加。临床医师对其中一些较为多见的不良反应能够及时发现鉴别、及时处理。但是氟喹诺酮类药物对肾脏损害的临床表现多不典型，如果不能及时发现和处理，甚至可能导致死亡等后果，因此在用药时应加以重视。

3.1 氟喹诺酮类药物肾损害机制

药物引起肾损伤的机制包括肾小球血流动力学改变、肾小管细胞毒性、炎症反应、晶体肾病和微血管血栓形成[17]。引起药物性肾病的药物是抗生素，前3 种是喹诺酮类、β-内酰胺类和抗病毒药物[18]。其中氟喹诺酮类药物肾损害的机制主要包括免疫反应、直接肾损害、肾集合系统阻塞[19]。

3.1.1 免疫反应 氟喹诺酮类药物可诱发机体产生超敏反应。这种反应与剂量无关，但与药物使用和近期接触史有关。病理上常表现为急性过敏性间质性肾炎（Acute Interstitial Nephritis，AIN）。

3.1.2 直接肾损害 氟喹诺酮类药物可直接损伤细胞膜或影响细胞器的功能，可影响肾血管、肾小球、肾小管间质和其他细胞器。其中，近端肾小管上皮细胞损伤最为常见。损伤程度与药物过量有关。临床上可表现为急性肾小管坏死（Acute Tubular Necrosis，ATN）。

3.1.3 肾集合系统阻塞 肾小管集合系统阻塞相对严重。大多数氟喹诺酮类药物是两性化合物，很难溶解在中性和碱性尿液中并形成结晶物质沉淀。大量的药物晶体阻塞肾小管可能导致突然无尿和血液中肌酐和尿素氮的快速升高，严重时甚至可造成急性肾衰竭。现在有许多关于环丙沙星导致结晶肾病的报道[20]，左氧氟沙星引起的结晶肾病也有报道[21]。

3.2 氟喹诺酮类药物肾损害的临床表现

氟喹诺酮类药物引起的肾脏损害可能在治疗剂量或过量时发生，而与给药途径（静脉或口服）无关[19]。临床症状包括以下类型。

3.2.1 AIN AIN 是氟喹诺酮类药物肾损害中最常见的肾病类型，常源于超敏反应，同时包括肾小管疾病。一般来说，它可以在第1 次服用后的3～10 d 内发生。临床表现包括全身性过敏反应，如发热、嗜酸性粒细胞增多。尿常规异常包括尿糖升高、无菌白细胞尿和轻度至中度蛋白尿。大多数患者常患急性肾功能衰竭。根据国内一项对药物所致急性间质性肾炎病例的分析，使用氟喹诺酮类药物引起的AIN 与其他药物进行了比较，上述临床表现并不十分明显，但在通常的尿液检查中，血尿发生率很高，并观察到了肉眼血尿。

3.2.2 ATN 氟喹诺酮类药物和药物晶体直接损害细胞膜，影响细胞功能，损害肾脏或损害近端肾小管。与β 内酰胺类抗生素相比，氟喹诺酮类药物所致的ATN较多。用药几天后，患者血肌酐和尿素氮迅速升高，但尿中变化较小。一般来说，停药后肾功能会自动恢复。

3.2.3 结晶 一些氟喹诺酮类药物以原型自肾脏排泄，而且在特定的尿液pH 下药物浓度及溶解度发生变化，容易形成药物结晶。大多数氟喹诺酮类药物为两性化合物，且不易溶于中性和碱性尿中，形成结晶沉淀物。大量晶体可阻塞肾脏，引起突然无尿、血肌酐、尿素氮快速上升。目前有许多关于含有针状、扇形和星形晶体的环丙沙星晶体性肾病的报道。肾活检中可观察到苏木精-伊红染色阳性的管型，伴有或不伴有肾小球和肾间质血管改变。用药剂量多、年龄大、肾功能不全、体重低等情况下，应考虑充分水合，避免合用碱化尿液的药物，防止尿结晶发生。

3.2.4 血尿 氟喹诺酮类药物引起的血尿每天都在增加，通常表现为肉眼可见的血尿，可伴有腰痛，但总体上无尿路刺激症状。目前其机制仍不明确。一般认为药物结晶会对尿路黏膜造成损伤。有人认为药物结晶可能直接损伤肾小球的毛细血管或引起过敏性血管炎。

3.3 氟喹诺酮类药物相关结晶性肾病与肾结石形成的关系

不同药物排泄途径不同。部分氟喹诺酮类药物通常以原型自肾脏排泄，如左氧氟沙星、加替沙星等。从肾脏排泄的药物容易在特定的尿pH 值下形成结晶，引起结晶性肾病。大多数氟喹诺酮类药物为两性化合物，且不易溶于中性和碱性尿中，如果尿的pH 值＞7.3，则药物形成结晶的可能性高，但也有报告称在酸性尿中存在药物结晶。药物结晶通过阻塞肾小管或终末集合管可进一步形成Randall栓塞。集合管管口处的药物结晶堵塞后面小管道路，出现淤阻现象，这可能导致管腔中形成漂浮或固定的结石。然后药物对肾小管上皮细胞的直接破坏使药物结晶突出暴露于肾盂尿液中，肾盂尿液中过饱和的钙盐成分、不同种类纤维及其他细胞产物合成聚集体，进一步可形成结石。

4 小结

氟喹诺酮类药物作为尿路感染的一线用药广泛应用于临床，在治疗尿路感染的同时需警惕肾损害的发生，应密切监测尿液分析及肾功能变化，一旦发现是药物引起的肾损害，应及时停药，积极处理。肾结石合并尿路感染患者尿液环境普遍呈碱性，长期应用药物控制感染并降低感染性结石形成的同时，药物引起的结晶性肾病也会促进结石形成。那么长期应用氟喹诺酮类药物是否会引起结石进一步加重，且在不同尿液pH 环境下是否会影响药物结晶形成，仍需要大量实验进一步验证。