妊娠期糖尿病发病机制的研究进展

龚 浩，高白冰，侯佳妮，钟鑫媛，卢 宇

1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044；

2.泰州市人民医院内分泌科，江苏 泰州 225300

妊娠期糖尿病（GDM）是指在妊娠后由于糖耐量受损而首次发生或确诊的糖尿病，是孕妇最常见的代谢性疾病之一。GDM孕妇常无明显症状，容易漏诊、延误治疗。近年来，随着经济和生活水平的变化，GDM发生率呈上升趋势，可能会导致早产、流产、先兆子痫、妊娠期高血压、宫内窘迫、巨大儿、胎儿发育异常等不良妊娠结局，对孕妇和胎儿有极大的影响。GDM患者糖耐量异常大多数于分娩后恢复正常，但其2 型糖尿病、心脑血管疾病、代谢综合征及肥胖的发生率增加。GDM的发病机制复杂，目前多认为其发病机制与2 型糖尿病相似，主要为胰岛素抵抗增加和胰岛β 细胞功能受损，同时也与脂肪因子，炎症因子，胎盘等多种原因有关[1-3]。了解其发病机制有利于GDM 的尽早发现和及时诊疗，本文现拟对GDM 的发病机制进行综述。

1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶向组织对胰岛素水平的反应性降低的状态，是许多疾病的致病因素，包括2 型糖尿病、肥胖、代谢综合征、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化等。造成胰岛素抵抗的主要机制包括胰岛素信号传导障碍、胰岛素受体突变、氧化应激、炎症、内质网应激和线粒体功能障碍等[2，4]。胰岛素抵抗常常是由于胰岛素信号传导失败，导致葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的质膜转位不足，而胰岛素受体的酪氨酸减少或丝氨酸/苏氨酸磷酸化增加会抑制胰岛素信号。同时，GDM患者中胰岛素信号传导下游调节因子的表达和/或磷酸化改变，包括胰岛素受体底物-1（IRS-1）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和GLUT4，这些分子的许多变化在怀孕后仍然存在。胰岛素抵抗是细胞功能下降的早期决定因素之一，在达到阈值后，胰岛素分泌不足和胰岛素需求增加将导致GDM 患者出现高血糖症[5]。妊娠期体重过度增加、超重或肥胖、GDM个人史、糖尿病家族史、西化饮食、高龄产妇、宫内营养状况等都是胰岛素抵抗的高危因素[6]。在妊娠早期，胰岛素敏感性增加，可以促进葡萄糖进入脂肪库，为后期妊娠的能量需求做准备。随着妊娠的进展，母体和胎盘激素，包括雌激素、孕酮、瘦素、皮质醇、胎盘催乳素和胎盘生长激素的激增共同促进胰岛素抵抗状态[5]。在妊娠中晚期，拮抗性胰岛素物质的浓度进一步增加，导致孕妇对胰岛素的敏感性降低，使胰岛素分泌不足加重[7]；到妊娠晚期，葡萄糖利用率根据体重指数可下降40%～60%，进一步加重糖耐量异常。且由于脂肪组织和骨骼肌中的胰岛素信号缺陷，胰岛素抵抗进一步加剧。与糖耐量正常的孕妇相比，GDM 患者的脂肪组织和骨骼肌中胰岛素受体-β和IRS-1的蛋白表达和酪氨酸磷酸化水平较低[8]。

2 胰岛β细胞功能受损

胰岛β 细胞的主要功能是储存和分泌胰岛素，以应对葡萄糖负荷。摄入食物后，胰岛β 细胞分泌的胰岛素促进糖原合成代谢并抑制分解代谢过程。当β 细胞失去充分感知血糖浓度或释放足够胰岛素的能力时，称为β 细胞功能障碍，是慢性胰岛素抵抗状态下长期过量胰岛素分泌导致。胰岛β 细胞功能障碍是GDM 发生发展的核心组成部分。β 细胞功能受损的机制多样且复杂并可发生在任何生理阶段，例如胰岛素原合成、翻译后修饰、颗粒储存、血糖浓度传感等。大多数与GDM相关的易感基因与β细胞功能有关，包括钾电压门控通道KQT 样1（Kcnq1）和葡萄糖激酶（Gck）[9]。在自然妊娠期间，胰岛素抵抗导致胰岛素需求增加，餐后胰岛β 细胞产生大量的胰岛素来补偿胰岛素敏感性的降低，使妊娠期妇女血糖维持正常。而在GDM 患者中，β 细胞的胰岛素分泌在催乳素、胎盘催乳素及胎球蛋白的刺激下减少[6]。当β 细胞功能出现障碍时，分泌的胰岛素不能抵消胰岛素抵抗，胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少将进一步导致高血糖，使β 细胞负担过重，β 细胞必须产生额外的胰岛素作为应对[10]。一旦胰岛β 细胞功能障碍开始，就会加剧高血糖、胰岛素抵抗。分娩后胰岛β 细胞功能障碍可能持续存在，并且与妊娠期间的葡萄糖不耐受严重程度呈正相关[11]。

3 脂肪因子

脂肪因子主要是由脂肪组织分泌的蛋白质激素，脂肪组织的过度激活在GDM 中有重要作用，可以通过调节胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和增加体重等影响GDM 的发生发展[12]。

3.1 网膜蛋白-1

网膜蛋白-1是一种由脂肪组织和胎盘组织分泌的脂肪因子，可以刺激葡萄糖转运，增加葡萄糖摄取率来改善胰岛素敏感性，是胰岛素抵抗的潜在媒介。网膜蛋白-1还可以通过降低血液中C 反应蛋白（CRP） 和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平来控制炎症反应。在超重、代谢综合征、2型糖尿病和GDM 患者中，网膜蛋白-1浓度下降，尤其在GDM 患者的妊娠后期，网膜蛋白-1 水平显著降低。随着怀孕时间的延长，胰岛素抵抗增加，网膜蛋白-1水平进一步降低，推测其可以作为评估妊娠期胰岛素抵抗程度的指标[12-13]。

3.2 内脂素

内脂素也称为前B细胞集落增强因子（PBEF）或烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），是一种52kDa 的蛋白质，主要由内脏脂肪组织产生。人体脂肪细胞分泌内脂素受血糖影响，肥胖也与内脂素循环浓度增加有关。内脂素通过结合胰岛素受体-1发挥胰岛素样作用，减少肝细胞中的糖原分解，刺激下游信号中脂肪细胞和心肌细胞中的葡萄糖利用，导致血糖降低。内脂素通过影响胰腺β 细胞功能、氧化应激、炎症反应和昼夜节律相关的基因来调节葡萄糖稳态。此外，BMI＞30 kg/m2、2 型糖尿病、代谢综合征或心血管疾病患者循环中的内脂素浓度会明显增加[14-15]。GDM孕妇体内的内脂素水平明显升高，且与空腹胰岛素水平呈正相关，提示内脂素是预测GDM 的新型潜在生物标记物[16]。

3.3 脂联素

脂联素是一种由244 个氨基酸组成的蛋白质，几乎完全由脂肪细胞合成，是一种具有抗炎作用的胰岛素增敏脂肪因子，可以促进受体或受体后的胰岛素信号转导，减少糖异生，改善脂质氧化，抑制脂肪组织中TNF-α 信号[17]。脂联素可以通过刺激脂质氧化和减少脂肪组织脂肪分解来减少异位脂肪储存。在胰岛素抵抗的啮齿类动物模型中静脉注射重组脂联素可改善其胰岛素敏感性[18]。与高水平脂联素女性相比，低水平脂联素女性患GDM 的风险升高5～6倍[19]。此外，孕早期GDM 孕妇脂联素浓度显著降低，且与胰岛β细胞功能障碍有关，表明脂联素可作为GDM发展的早期预测因子[20]。

3.4 成纤维细胞生长因子19

成纤维细胞生长因子19 （Fibroblast growth factor 19，FGF19） 是一种可以改善血糖稳态、脂质代谢和胰岛素敏感性的新型脂肪因子[21]，广泛表达于不同的器官和组织中。FGF19 可以通过促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取来增加能量消耗和改善胰岛素敏感性，以此来降低体重和血清中的葡萄糖水平。在GDM 孕妇血清中FGF19 表达降低，参与GDM及GDM相关并发症的发生[22]。

4 炎症因子

胎盘组织具有较强的内分泌功能，能合成和分泌多种炎症因子，加重母体慢性炎症反应[24]。一旦怀孕，身体就会逐渐进入低度全身炎症状态，正常妊娠妇女机体炎症因子的释放是可控的，并有利于胎儿抵御细菌或病毒的感染，但GDM 患者炎症因子的释放是失控的，这会引起葡萄糖耐量异常[24]。

4.1 中性粒细胞

GDM孕妇体内的中性粒细胞活化增加，引发烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶过度表达，并产生大量活性氧（ROS），促进中性粒细胞胞外陷阱（NET）的产生，诱导下游炎症因子的级联反应，增加胰岛素抵抗。与血糖正常的孕妇相比，GDM患者的中性粒细胞显著增加，且是中性粒细胞GDM的重要预测因子。

4.2 白细胞介素-1β（IL-1β）

IL-1β 是一种促炎因子，可诱导胰岛β 细胞凋亡，并通过NK-κB 途径促进IL-6、IL-8 等炎症因子的释放。IL-1β 可以降低脂肪细胞中GLUT-4、胰岛素敏感性基因PPARγ 和脂联素的表达，诱导胰岛素抵抗的产生。IL-1β还可以通过巨噬细胞对人体脂肪细胞内的胰岛素信号转导和促炎症反应产生影响。抗IL-1β 单克隆抗体可防止脂肪细胞中IL-1β 介导的胰岛素抵抗。阻断IL-1β 也有助于预防肥胖相关的胰岛素抵抗和人体脂肪组织炎症。此外，IL-1β也参与了妊娠期炎症反应和胰岛素抵抗的发生。IL-1β 通过抑制IRS-1 信号传导阻止胰岛素刺激的系统转运，促进人类滋养层细胞的胰岛素抵抗。在妊娠晚期，孕妇体内IL-1β水平升高，且与胰岛素抵抗呈正相关。

4.3 TNF-α

TNF-α 由脂肪组织中的单核细胞和巨噬细胞产生，具有促凋亡，影响细胞分化和募集，激活免疫活性细胞，促进炎症发生的作用。TNF-α 通过抑制胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，减少脂肪组织、骨骼肌和心肌中GLUT 4 的表达来促进胰岛素抵抗的产生。GDM 患者体内TNF-α 水平显著升高，且与胰岛素抵抗呈负相关。

4.4 FoxO1

FoxO1是Forkhead转录调控蛋白家族中的成员，在胎盘组织中表达，参与了胰岛素抵抗的发生。FoxO1是GDM的炎症因子，FoxO1通过诱导TNF-α处理脂肪细胞中C/EBP-β来增加炎症因子IL-6和protein-1 （MCP-1）基因的表达，以此参与胰岛素抵抗的发生发展。此外，转录因子FoxO1促进了炎症因子IL-1β的表达。FoxO1的过表达可以提高血糖水平，从而导致糖耐量受损和其他各种代谢紊乱，如肥胖、葡萄糖耐受不良、暴饮暴食和胰岛素分泌受损。

综上所述，妊娠期慢性胰岛素抵抗状态可导致胰岛β细胞功能受损，脂肪因子、炎症状态和胎盘因素也进一步加重了葡萄糖耐量异常，诱导GDM 的发生。因此，积极控制肥胖、特别是腹型肥胖，纠正不良的生活方式，可有效预防GDM的发生，对母婴健康有积极的意义。