99mTc-HYNIC-TOC显像和131I-MIBG显像在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中的诊断价值

王 宇，童安莉，周 玥，张文倩，崔云英，景红丽，李玉秀

1.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室；3.核医学科，北京100730；2.河北北方学院 研究生学院，河北张家口 075000

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)为起源于肾上腺髓质和肾上腺外副神经节的神经内分泌肿瘤,肿瘤分泌儿茶酚胺,患者常表现为高血压,部分患者同时伴有头痛、心悸、多汗等症状[1]。PPGL诊断包括定性和定位诊断,放射性核素显像如99mTc标记肼基烟酰胺奥曲肽类似物(99mTc-hydrazinonicotinyl-tyr3-octreotide,99mTc-HYNIC-TOC)显像与131I-间碘苄胍 (meto-iodobenzylguanidine,131I-MIBG)肾上腺髓质显像能帮助定性和定位诊断[2]。99mTc-HYNIC-TOC与肿瘤细胞表面的生长抑素受体(somatostatinreceptor,SSTR)结合而使肿瘤显像,MIBG是儿茶酚胺类似物,通过肿瘤细胞表面的去甲肾上腺素转运体转运进入细胞,并包裹在囊泡中[3]。这两种显像方法对PPGL诊断的诊断价值在中国的研究数据较少。本研究拟在359例PPGL的大队列中,研究这两种显像方法对PPGL诊断的敏感性,并探讨相关的影响因素。

1 对象与方法

1.1 对象

2020年7月至2023年8月在北京协和医院确诊为PPGL并病例资料完整的患者359例,所有患者均经手术病理诊断为PPGL,且至少进行了99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像中的一项检查。本研究排除了复发性和转移性PPGL患者。

1.2 方法

本研究为回顾性研究。收集患者的年龄、性别、病程、血及24 h尿儿茶酚胺及其代谢产物、影像学及放射性核素显像结果,病理结果及遗传性基因突变情况等临床资料。分析99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像与131I-MIBG肾上腺髓质显像诊断PPGL的敏感性,并比较这两个显像方法在不同的基因突变背景、肿瘤部位及肿瘤大小等因素间的敏感性的差异。本研究已通过北京协和医院伦理委员会批准(I-23PJ557),所有患者均签署知情同意书。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 PPGL患者的临床特征及生化指标

359例PPGL患者中,男性172例,女性187例,平均年龄(49.3±13.7)岁,中位病程3.0(2.0,6.0)年。266例测定血浆儿茶酚胺中间代谢产物,215例患者甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素至少有1项升高;353例患者测定了24 h尿儿茶酚胺,249例患者24 h尿儿茶酚胺至少有1项升高。

2.2 99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像的诊断敏感性

359例患者进行了99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和/或131I-MIBG肾上腺髓质显像检查。其中,319例行99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像,病灶检出阳性184例,诊断敏感性为57.7%;279例行131I-MIBG肾上腺髓质显像,病灶检出阳性232例,诊断敏感性为83.2%,敏感性在两组间比较存在显著差异(P<0.01)(表1)。

表1 比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同部位的PPGL的敏感性

2.3 比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同部位的PPGL的诊断敏感性

359例患者中有220例肿瘤位于肾上腺,139例肿瘤位于肾上腺外。99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对肾上腺肿瘤的病灶敏感性分别为53.3%和86.7%,两组比较有显著性差异(P<0.01);对肾上腺外肿瘤的病灶敏感性分别为64.5%和77.4%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。肾上腺外139例PPGL中,位于腹膜后97例,99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG敏感性分别为62.5%和88.5%,两组比较有显著性差异(P<0.01);头颈部肿瘤中99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像敏感性明显高于131I-MIBG肾上腺髓质显像(95.0%vs.45.4%)。这两个显像检查对心脏及纵膈、盆腔和膀胱的PPGL的诊断敏感性差异无统计学意义(表1)。

2.4 比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同遗传背景的PPGL的敏感性

本研究中部分患者进行了胚系基因突变检测,检出琥珀酸脱氢酶复合物亚单位A(succinatedehydrogenaseA,SDHA)、琥珀酸脱氢酶复合物亚单位B(succinatedehydrogenase B,SDHB)、琥珀酸脱氢酶复合物亚单位D(succinatedehydrogenase D,SDHD)、希佩尔-林道(von Hippel-Lindau,VHL)和RET原癌基因(retproto-oncogene,RET)致病性突变患者共44例。比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同遗传背景的PPGL的诊断敏感性,结果显示两组间差异均无统计学意义(表2)。

表2 比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同遗传背景的PPGL的敏感性

2.5 比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同肿瘤大小的PPGL的诊断敏感性

359例肿瘤的最大径的中位数为4.4(3.0,6.1)cm。比较<4.4 cm和≥4.4 cm两组肿瘤对这两种放射性核素显像的摄取敏感性,结果显示,99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对较大肿瘤组(≥4.4 cm)的诊断敏感性均显著高于较小肿瘤组(<4.4 cm)(64.0%vs.51.3%;92.3%vs.74.1%)(P<0.01)(表3)。有30例患者肿瘤<2.0 cm,其中包括6个头颈部和5个膀胱PGL,在这些患者中99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像敏感性为46.4%(13/28),MIBG肾上腺髓质显像敏感性为52.4%(11/21)。本研究中,有19例患者(占5.3%)的肿瘤对131I-MIBG肾上腺髓质显像和99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像均不摄取,这些患者均进行了24 h尿儿茶酚胺检测,其中13例患者24 h尿儿茶酚胺中至少1项显著升高,3例24 h尿儿茶酚胺正常但血儿茶酚胺代谢产物升高,剩余3例血儿茶酚胺代谢产物及24 h尿儿茶酚胺均正常,其发生部位在膀胱且肿瘤最大径均在1.0 cm以下。

表3 比较99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像对不同肿瘤大小的PPGL的敏感性

3 讨论

PPGL为罕见的神经内分泌肿瘤,国外报道其年发病率为每百万人2～8例,中国尚无流行病学统计数据。PPGL患者血压波动大,常伴有心血管并发症,严重者导致患者死亡[4]。对PPGL早期诊断并及时手术切除会明显改善患者预后[5]。PPGL诊断包括定性诊断和定位诊断,放射性核素显像如99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像及131I-MIBG肾上腺髓质显像是诊断PPGL的重要手段[6]。

MIBG结构上类似于去甲肾上腺素,能被嗜铬细胞特异性摄取,对PPGL诊断的特异性非常高,其对PPGL具有同时定位和功能诊断的意义[7]。文献报道,131I-MIBG肾上腺髓质显像诊断PPGL的敏感性和特异性分别可达到77%～88%和96%～100%[8],MIBG肾上腺髓质显像对转移性、复发性、位于颅底、颈部、胸腔、膀胱的副神经节瘤(paraganglioma,PGL)和琥珀酸脱氢酶(succinatedehy-drogenase,SDH)各亚型(尤其是SDHB)基因相关PPGL检出的敏感性较低[9]。但中国相关研究较少。2009年,北京协和医院报道了131I-MIBG肾上腺髓质显像诊断PPGL的临床价值[10],结果显示其诊断PPGL的敏感性82.4%,特异性达100%。本文在更大样本的病例中的研究再次证实131I-MIBG对于PPGL诊断的敏感性高达83.2%,并且本研究显示,不同部位肿瘤对MIBG显像的敏感性不同,原发病灶位于肾上腺、腹膜后、盆腔的131I-MIBG肾上腺髓质显像敏感性分别为86.7%、88.5%和75.0%,且均高于99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像的敏感性,但病灶位于头颈部、心脏及纵膈、膀胱的131I-MIBG敏感性仅为45.4%、50.0%和33.3%。可能是这些部位的肿瘤中去甲肾上腺素转运体的表达水平较低,导致这些肿瘤对MIBG摄取较差。因此,在临床中,对于头颈部、胸部及膀胱PGL,由于131I-MIBG肾上腺髓质显像假阴性率高,可同时选择99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像检查,以免漏诊。本研究中针对腹膜后PPGL,131I-MIBG肾上腺髓质显像优于99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像,既往有小样本的研究显示出相反的结果[9],可能原因在于目前本中心进行全身显像的同时进行断层融合显像,较以往未结合断层显像的结果能提高诊断的敏感性。

应用人工合成生长抑素类似物(如生长抑素)作为标记配体进行肿瘤受体显像,国内外已有不少研究。欧洲核医学协会指南指出,99mTc-HYNIC-TOC 生长抑素受体显像用于检测PPGL的转移灶及头颈部PGL的病灶,并可能在131I-MIBG肾上腺髓质显像阴性的患者中发现更多的病灶[10]。2011年,北京协和医院研究了99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像对肾上腺肿瘤的鉴别诊断价值[11],结果表明其诊断肾上腺嗜铬细胞瘤的敏感性64.0%,特异性达93.1%,由此说明99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像在肾上腺肿瘤的鉴别诊断中意义较大。本研究中,原发灶位于头颈部、心脏及纵膈的生长抑素显像敏感性为95.0%和66.7%,高于131I-MIBG肾上腺髓质显像,可做为这些部位的PPGL的优选检查方法。

本研究在不同胚系基因突变的患者中比较这两个显像方法,结果显示,在SDH、VHL、RET突变的患者中,99mTc-HYNIC-TOC生长抑素受体显像和131I-MIBG肾上腺髓质显像的诊断敏感性差异无统计学意义,由于本研究中每组例数均较少,可能对结果产生影响,因此今后需要在更大的队列中进行研究。

在肿瘤大小方面,本研究中肿瘤直径中位数为4.4 cm,两种显像方法对大于4.4 cm的肿瘤的显像敏感性高于<4.4 cm的肿瘤。对于<2.0 cm的肿瘤,两者的显像敏感性均在50%左右,这提示在<2.0 cm的肿瘤中存在较高的假阴性率,这种对小肿瘤的显像假阴性是由于单电子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography,SPECT)显像技术的局限。同时,研究发现有5.3%的患者用这两种方法显像均为阴性结果,对这部分患者的诊断需结合激素水平升高及CT影像学特征。

本研究为迄今中国最大PPGL队列的99mTc-HYNIC-TOC 生长抑素受体显像及131I-MIBG肾上腺髓质显像的研究,总体而言,131I-MIBG肾上腺髓质显像敏感性较99mTc-HYNIC-TOC 生长抑素受体显像高,但对部分部位的肿瘤,如头颈PGL,后者有明显优势,两者有互补性,临床中需要结合患者的特点进行选用。