瑞马唑仑用于术中镇静对术后谵妄及术后并发症影响的meta分析

肖梦哲 周乐广 刘程曦 时宏昭 王 燕▲

1.南华大学附属第二医院麻醉科，湖南衡阳 421001；2.南华大学衡阳医学院，湖南衡阳 421001

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是患者术后的严重并发症，表现为意识水平紊乱和意识障碍。POD通常发生在术后2～5 d，平均延长患者2～3 d的住院时间，并增加7%～10%的术后1个月病死率[1]。国外的数据显示POD的总发生率为23%，在大型手术如骨科和心血管手术中发生率可达50%[2-3]。麻醉是POD发生的危险因素之一，其中术中麻醉药物的选择起到了重要作用。

瑞马唑仑是一种新型苯二氮类药物（benzodiazepines，BZO），于2020年上市，为我国1.1类新药[4]。与传统的BZO不同，瑞马唑仑具有起效快、代谢快、不经肝肾代谢、对心脑功能抑制较小的特点[5]。BZO对认知功能的影响具有一定争议，一些研究认为BZO是认知功能障碍的危险因素[6]，另一些研究则认为BZO不会影响认知功能[7]。瑞马唑仑作为一种超短效BZO，对POD的影响尚不明确，目前缺乏临床大样本研究探讨其在临床应用中对POD的影响，且各研究对其影响POD发生率的结论不一。故本meta分析旨在通过扩大一定样本量，对瑞马唑仑对POD及其他术后并发症的影响进行统计分析，为后期临床的使用提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为临床试验；研究对象为术中使用瑞马唑仑或其他药物镇静的患者（年龄≥18岁）；干预措施为使用瑞马唑仑（试验组）或其他药物（对照组）；结局指标包括POD发生率、谵妄持续时间、低血压及恶心呕吐发生率。排除标准：研究类型和干预措施不符；研究对象为儿童；重复发表。

1.2 检索策略

本研究遵循PRISMA声明。检索PubMed、Embase、Cochrane Library、知网、万方和维普数据库。英文检索词为“remimazolam、postoperative delirium、delirium、POD、cognitive”；中文检索词为“瑞马唑仑、术后谵妄、谵妄、认知”。文献发表时间为建库至2023年6月。

1.3 数据提取与文献质量评价

按照纳入和排除标准对检索的文献进行筛选。收集的信息包括：作者，发表年份，样本量，试验组和对照组年龄、干预措施、手术类型及结局指标。使用Cochrane风险偏倚评估工具ROB 2.0对纳入文献进行风险偏倚的质量评价。以上均由2名研究员独立完成，任何争议均征求第三方意见。

1.4 统计学方法

采用STATA 15.1软件进行meta分析。采用I2检验判断纳入研究的异质性，若I2＞50%，P＜ 0.05提示异质性较强，采用随机效应模型；反之可认为各研究不存在显著异质性，采用固定效应模型。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示；连续型变量采用均数差值（mean difference，MD）及95%CI表示。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本信息

初步检索数据库后共获得53篇相关文献剔除重复文献后，阅读摘要及全文，最终纳入6篇文献，文献纳入流程见图1，包括患者876例，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献纳入流程图

2.2 方法学质量评价

应用Cochrane风险偏倚评估工具ROB 2.0对所有纳入研究进行质量评价（图2）。4项研究为前瞻性随机对照试验[8，10-11，13]，1项为回顾性研究[9]，1项研究记录了具体的随机化过程和分配隐藏[8]。

图2 纳入研究风险偏倚图

2.3 meta分析结果

2.3.1 POD发生率 当6项研究全部纳入分析时，异质性较高（I2=60.8%，P=0.026），共纳入876例患者，选择随机效应模型。meta分析结果显示两组POD发生率比较，差异无统计学意义（RR=0.67，95%CI：0.38～1.16，P=0.155）（图3）。除去1、2项研究后，余4项研究不存在明显异质性（I2=15%，P=0.317），选择固定效应模型，共纳入376例患者。分析结果显示，瑞马唑仑组POD发生率低于其他药物组，差异有统计学意义（RR=0.44，95%CI：0.26～0.74，P=0.002）（图4）。

图3 POD发生率森林图1

图4 POD发生率森林图2

2.3.2 谵妄持续时间 纳入2项研究，共98例患者。纳入文献无明显异质性（I2=0.0%，P=0.841），选择固定效应模型，meta分析结果显示两组谵妄持续时间比较，差异无统计学意义（MD=0.05，95%CI：-0.35～0.45，P=0.819）（图5）。

图5 谵妄持续时间森林图

2.3.3 术后恶心呕吐发生率 纳入4项研究，共616例患者。纳入文献无明显异质性（I2=0.0%，P=0.515），采用固定效应模型。meta分析结果显示两组术后恶心呕吐发生率差异无统计学意义（RR=1.14，95%CI：0.81～1.62，P=0.457）（图6）。

图6 术后恶心呕吐发生率森林图

2.3.4 术后低血压发生率 纳入3项研究，共479例患者。纳入文献存在明显异质性（I2=64.1%，P=0.062）。选择随机效应模型，meta分析结果显示瑞马唑仑组低血压发生率明显低于其他药物组（RR=0.47，95%CI：0.33～0.69，P＜ 0.0001）（图7）。除去研究1后，余2项研究无明显异质性（I2=0.0%，P=0.914），选择固定效应模型。共纳入179例患者。meta分析结果显示两组术后低血压发生率差异无统计学意义（RR=1.60，95%CI：0.54～4.70，P=0.393）（图8）。

图7 术后低血压发生率森林图1

图8 术后低血压发生率森林图2

3 讨论

瑞马唑仑作为一种超短效麻醉药，镇静作用持续时间更短，累计效应更低。瑞马唑仑主要通过组织酯酶进行一种非器官依赖代谢，其全身清除率约为咪达唑仑的3倍，因此，它可能提供一种更快，更高质量的麻醉苏醒。术后觉醒水平与POD与术后认知功能障碍相关[14]。一项meta分析发现与咪达唑仑相比，瑞马唑仑从镇静状态恢复认知功能的速度更快[15]。这提示良好的苏醒或可以防止POD并保护认知功能，然而目前还缺乏相关研究证实。

本meta分析的结果显示，纳入6篇文献后，瑞马唑仑对POD发生率的影响差异无统计学意义，但图像整体偏于瑞马唑仑组，说明瑞马唑仑组POD发生率有降低的趋势，且在除去2篇文献后，瑞马唑仑组POD的发生率降低，从侧面提示瑞马唑仑不会增加POD的发生率，说明术中使用瑞马唑仑镇静相对安全。在纳入的6篇文献中，研究1、2项研究的异质性较显著，在POD发生率和低血压发生率的分析中，除去除研究1或2后，余研究均无明显异质性。分析异质性原因，尽管研究1盲法和随机过程优于其余5组，但其纳入及排除标准未考虑患者术前的基础认知功能对于POD的影响，加之其样本量较大，故对结果偏倚的影响更明显。研究2为回顾性研究，缺乏随机过程，故异质性较大。

同时本研究具有一定的局限性：①本研究纳入的研究数量少，扩大的样本量有限，可能会影响结论的可靠性；②本研究纳入的研究术式较少、发表时间较为集中，无法对手术种类、年份等排查异质性来源；③本研究结局指标较少，仅对谵妄的发生率、持续时间及低血压等并发症进行了统计分析，未来的研究可纳入谵妄亚型、谵妄发生时间、心律失常、住院时长等内容，以获得更全面的结论。

综上所述，本研究结果显示术中使用瑞马唑仑镇静对POD的发生率影响差异无统计学意义，但有降低POD发生率的趋势，说明术中使用瑞马唑仑不会增加POD的发生率，反映其安全性。此外，对低血压等并发症发生率的影响差异无统计学意义。未来可进一步增加样本量和结局指标，以获得更准确、全面的结论。