地黄叶总苷胶囊联合低剂量雷公藤多苷片治疗肾移植术后蛋白尿的临床效果

周亚男

肾脏移植手术能很好地提升患者术后近期存活率,但远期存活率尚低,主要影响因素有排异反应、高血压、高血脂、药物毒性等。此外,蛋白尿也是损伤肾功能的一种独立因素[1]。雷公藤多苷是于中草药雷公藤中提取而来的脂溶性混合药物,又被称为“中草药激素”,能显著抑制机体的免疫反应,对慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病的治疗效果均较好。地黄叶总苷胶囊的原料为地黄叶,将其有效成分,即花蕊花糖苷提取出来,精制成中成药物,其主要药理作用为改善肾脏微循环、肾脏血液流变学、血液黏度等,对糖尿病肾病、IgA肾病的治疗效果较显著,但对于肾脏移植手术后蛋白尿的治疗效果尚无确切报道。基于此,本研究采用地黄叶总苷胶囊加低剂量雷公藤多苷片治疗肾移植手术后出现蛋白尿的临床效果及对肝肾功能、不良反应的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2017年4月—2020年8月衡阳市中心医院收治的肾移植手术后出现蛋白尿的患者100例,根据治疗方案差异分为观察组和对照组各50例。观察组男36例,女14例;年龄21～65(44.77±3.51)岁;病程11～140(35.88±6.29)个月;体质指数15～34(22.68±4.22)kg/m2;原发病类型：慢性肾小球肾炎19例,高血压性肾病6例,多囊肾肾病4例,间质性肾炎7例,痛风性肾病4例,系统性红斑狼疮肾病10例。对照组男35例,女15例;年龄22～65(44.23±3.82)岁;病程10～140(35.43±6.68)个月;体质指数15～33(22.50±4.41)kg/m2;原发病类型：慢性肾小球肾炎20例,高血压性肾病5例,多囊肾肾病5例,间质性肾炎6例,痛风性肾病4例,系统性红斑狼疮肾病10例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)接受肾移植手术且术后产生蛋白尿;(2)未接受血液净化治疗;(3)尿蛋白24 h定量超过300 mg;(4)接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARR)药物治疗超过1个月,且疗效不佳;(5)临床资料完善;(6)无其他严重疾病;(7)治疗依从性较好;(8)能够正常沟通交流,认知功能无障碍。排除标准：(1)具有急性、慢性排斥反应者;(2)血压、血糖控制不佳者;(3)合并肿瘤,血液、免疫、精神系统疾病者;(4)存在严重器官疾病者;(5)胃、十二指肠溃疡处于活动期者;(6)对本研究所用药物过敏者;(7)接受ACEI、ARR药物治疗效果甚佳者。

1.3 治疗方法 对照组实施常规免疫抑制剂加低剂量雷公藤多苷治疗：环孢素A 150～200 μg/L,后期可调节至100～150 μg/L,霉酚酸酯1.0～1.5 g/d,泼尼松5～10 mg/d,对于同时患有高血压的患者,可适当调节免疫抑制剂的剂量,维持治疗4周,4周后给予雷公藤多苷片(广东华南药业集团有限公司生产)0.5 mg·kg-1·d-1口服,每天3次,持续治疗8周。观察组给予地黄叶总苷胶囊(四川美大康药业股份有限公司生产)0.4 g口服,每天2次;雷公藤多苷片用法同对照组,持续治疗8周。

1.4 观察指标与方法 (1)肝功能指标：于治疗前后,采用连续检测法检测丙氨酸氨基转移酶(ALT),采用酶偶联法检测天冬氨酸氨基转移酶(AST),采用盐析法检测血清白蛋白(Alb),采用重氮盐法检测总胆红素(TBil)。(2)肾功能指标：于治疗前后检测血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿微量白蛋白(MAU)水平及24 h尿蛋白定量(24 hUTP)。(3)血压、血糖、血脂：于治疗前后,检测舒张压(DBP)、收缩压(SBP)、空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。(4)炎性指标、免疫指标：于治疗前后,使用免疫吸附法检测白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)及T淋巴细胞亚群指标(CD3+、CD4+、CD8+)。(5)中医证候评分：由专业医师对纳差腹胀、神疲乏力、腰膝酸软症状进行评分,分值0～3分,分值越高表示症状越严重。(6)不良反应：包括恶心、腹部不适、头晕、心悸、月经失调、皮肤瘙痒、皮疹等。

1.5 疗效判定标准 控制：蛋白尿显示阴性,24 hUTP<150 mg;显效：24 hUTP降低>40%;有效：24 hUTP降低≤40%;无效：24 hUTP未降低甚至升高。总有效率=控制率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 疗效比较 观察组总有效率为84.00%,高于对照组的66.00%(χ2=4.320,P=0.038),见表1。

表1 对照组与观察组疗效比较 [例(%)]

2.2 肝功能指标比较 治疗前,2组肝功能各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组TBil水平均低于治疗前(P<0.05),2组ALT、AST、Alb、TBil组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肝功能指标比较

2.3 肾功能指标比较 治疗前,2组肾功能各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后,2组SCr、MAU水平及24 hUTP均低于治疗前,治疗后观察组24 hUTP低于对照组(P<0.01);而BUN、SCr、MAU组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肾功能指标比较

2.4 血压、血糖、血脂水平比较 治疗前,2组DBP、SBP、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组DBP、SBP低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01);观察组FBG低于治疗前(P<0.05);2组TC、TG、HDL-C、LDL-C水平治疗前后及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后血压、FBG、血脂水平比较

2.5 炎性指标、免疫指标比较 治疗前,2组IL-6、IL-17、CD3+、CD4+、CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组IL-6、IL-17、CD8+水平均低于治疗前,CD3+、CD4+水平均高于治疗前,且观察组降低、升高幅度大于对照组(P<0.05或P<0.01),见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后炎性指标、免疫指标比较

2.6 中医证候评分比较 治疗前,2组中医证候各项评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后,2组纳差腹胀、神疲乏力、腰膝酸软评分均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表6。

表6 对照组与观察组治疗前后中医证候评分比较分)

2.7 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为10.00%,低于对照组的30.00%(χ2=6.250,P=0.012),见表7。

表7 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

肾移植手术后出现蛋白尿不仅会影响移植肾的功能性,还会降低患者远期存活率。肾脏移植术后是否出现蛋白尿与患者肾小球滤过屏障作用息息相关。

当足突细胞、肾小球足突细胞裂隙隔膜受到损伤时,肾小球滤过屏障作用将会降低,蛋白滤过率随之降低,从而产生蛋白尿。此外,球内系膜也会严重影响滤过屏障的协调作用。临床认为出现蛋白尿的主要原因为免疫因素、非免疫因素。免疫因素具体包括术后排斥反应、复发及新发肾小球炎等。非免疫因素具体包括肾单位过低、环孢素肾毒性、缺血—再灌注损伤、高血压等。接受过肾脏移植术的患者,其术后蛋白尿的治疗难度比一般肾脏疾病产生的蛋白尿更高。长时间的免疫抑制剂治疗能够有效提升患者存活率,但是很难完全控制住蛋白尿。

雷公藤多苷是一种免疫抑制剂,又被称为“断肠草”“水莽草”,是从植物雷公藤中提取出来的脂溶性混合药物,去除其自身毒性后,其抗炎免疫调节效果十分显著,临床一般应用于免疫系统疾病治疗中,如风湿性关节炎、慢性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)等,近几年来也被逐渐应用于器官移植排斥反应的治疗中[2-3]。雷公藤多苷使用时可分为大剂量(1.5 mg·kg-1·d-1)、中剂量(1.0 mg·kg-1·d-1)、小剂量(0.5 mg·kg-1·d-1)。剂量对于治疗效果的改变不显著,但是会影响不良反应发生率,所以临床主要使用小剂量雷公藤多苷,在保证疗效的同时提升其安全性[4-5]。地黄叶总苷胶囊是从地黄叶中提取分离而来,主要成分为毛蕊花糖苷、梓醇等,能够有效滋阴补肾、凉血活血、摄精止血,在IgA肾病、糖尿病肾病治疗中的效果均较好。当患者产生术后蛋白尿时,有功能肾脏单位数量会显著降低,从而导致移植的肾脏出现功能衰竭。因此,为了提升移植肾脏的功能性,降低24 hUTP十分关键。雷公藤多苷不仅能够消除基底膜上的免疫复合物,提升毛细血管壁的负电荷,对肾小球基底膜蛋白起到良好的保护、修复作用,保持其电荷屏障的完善性,提高肾小球滤过膜的通透性,抑制系膜增生,还能够引发T细胞凋亡,抑制T细胞增生及IL-2的产生[6]。地黄叶总苷胶囊的主要成分为苯乙醇苷类,其活性高,毒性低,安全性高,对人体免疫系统的调控作用明显,提升机体非特异性免疫功能强度;能够显著提升溶血素和纤维蛋白原水平;能够对炎性递质起到抑制作用,降低内皮素水平;显著抑制肾小球系膜细胞的增生、基质的沉积,降低肾小球系膜区单核细胞的浸润、系膜区单核细胞趋化蛋白(MCP)和转化生子因子(TGF)的表达,避免肾脏出现病理性变化。因此,以上两种药物结合使用能够有效降低患者的24 hUTP。本研究结果显示,观察组治疗总有效率较对照组更高,不良反应总发生率较对照组更低。治疗8周后,观察组24 hhUTP较对照组更低,纳差腹胀、神疲乏力、腰膝酸软症状评分较对照组更低,IL-6、IL-17、CD8+水平更低,CD3+、CD4+水平更高;而2组ALT、AST、Alb、TBil、BUN、SCr、MAU、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C在治疗前后及组间比较差异均无统计学意义,提示地黄叶总苷胶囊、低剂量雷公藤多苷在治疗蛋白尿时,对患者的肝肾功能、血糖、血脂水平未产生显著影响。

综上所述,地黄叶总苷胶囊联合低剂量雷公藤多苷片治疗肾移植术后蛋白尿效果显著,能够显著降低患者24 hUTP,改善其临床症状,且安全性也更高。

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