芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭的成本—效果分析

潘慧敏,王钰博,陈迹,单慧亭,徐跃洳,杨建华

慢性心力衰竭(CHF)作为各种心血管疾病的终末期阶段,严重影响患者生活质量[1],是造成心血管死亡的主要原因(约59%)[2]。目前我国≥35岁的人群中约有1 370万CHF患者,但患者预后不佳,5年生存率与恶性肿瘤相当[3]。研究表明沙库巴曲缬沙坦可改善CHF患者的纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级,减少死亡、心力衰竭再入院等临床结局并提高其生命质量[4-5]。芪苈强心胶囊是一种治疗CHF的中成药,具有益气温阳、活血通络及利水消肿的功效。研究表明芪苈强心胶囊也具有以上CHF治疗作用[6-8]。中西医结合方案已广泛用于CHF治疗,研究表明芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可为CHF患者带来更优的临床获益[9-10]。鉴于此,国内外多个指南已将沙库巴曲缬沙坦[2,11]及芪苈强心胶囊[2,12]列为治疗CHF的I类推荐药物。虽然芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的疗效好,但加用芪苈强心胶囊将增加我国公共卫生体系的经济负担。“增加的药费”是否值得?该问题仍缺乏相关经济学研究。本研究旨在评估芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦与沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的短期成本—效果,为我国CHF的临床治疗决策提供参考。

1 资料与方法

通过构建决策树模型分析芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦与沙库巴曲缬沙坦治疗CHF患者的成本—效果。按照《中国药物经济学评价指南(2020)》,采用中国医疗保健体系的角度,仅纳入直接医疗成本,即治疗药物费用,包括医保系统及患者自费两部分。因本研究时限为90 d,不贴现,分析框架见表1。

表1 药物经济学分析框架

1.1 模型结构 决策树模型共包括12个决策分支,见图1。根据芪苈强心胶囊是否联合沙库巴曲缬沙坦由决策点引出两个方案分支,每个方案分支各引出3个心功能状态分支,各状态分支引出结局指标,即有效和无效。其中,决策分支后不同NYHA分级(Ⅰ～Ⅳ)的分布来源于一项中国132家医疗机构的13 687例CHF患者的注册登记研究[3]。治疗方案：所有患者均使用指南推荐用于治疗CHF的常规治疗方案,并参照指南中具体的药物种类和用法用量[3]。在此基础上,沙库巴曲缬沙坦组给予沙库巴曲缬沙坦片50～200 mg口服,每天2次。联合治疗组在沙库巴曲缬沙坦组基础上联合芪苈强心胶囊4 粒口服,每天3次。考虑到2组均按相同用法用量给予沙库巴曲缬沙坦片,本研究主要进行增量分析,故不考虑不同研究间的剂量差异。2组患者均连续服药90 d,模型参数见表2。

图1 决策树模型结构图

表2 决策树模型参数

1.1.1 决策分支概率：本研究决策分支概率由一项Meta分析的临床效果指标(有效率)换算得到,计算公式为：(P=1-exp(1-有效率×时间)),其中,有效率指3个月的研究时限内的有效率,故时间为1。该Meta分析共纳入17篇RCT[9],共纳入CHF患者1 427例,该研究发现：与单用沙库巴曲缬沙坦相比,芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可改善CHF的总有效率(RR=1.240,95%CI：1.170～1.310,P<0.01)。效果数据来源于纳入Meta分析RR与沙库巴曲缬沙坦组单组分析估算的有效率,联合治疗组有效率=沙库巴曲缬沙坦组单组率×RR。疗效评价标准与纳入的Meta分析一致：显效为NYHA分级改善≥2级或达到Ⅰ级;有效为NYHA分级改善1级;无效为NYHA分级无改变或降低。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。考虑到90 d的研究时限较短,患者NYHA分级的增减程度不会很大,因此为简化模型利于后续分析,本研究假设有效为NYHA分级增加1级,无效为NYHA分级降低1级。

1.1.2 QALY：本研究使用QALY作为健康结局。QALY通过健康效用值和时间进行估算(即健康效用值×0.25年)。本研究健康效用值来自一项国内真实世界研究,该研究纳入来自我国4个城市的8家三甲医院的150例CHF患者,采用EQ-5D-5L英国人群赋值表评估患者的健康效用值[1],本研究根据对应研究人群,选择该研究中不同NYHA分级对应的效用值。由于治疗初始90 d,2组间不良事件发生率极低且无统计学差异[9],因此模型不纳入不良事件人群的健康效用值,模型参数见表2。

1.1.3 成本数据：由于本研究主要分析增量成本—效果,本研究仅包括治疗药物费用。本研究通过成本项目的“微观计量单位”进行测算,将每一项医疗资源使用量乘以其单位成本,加和得到总成本。药品单位成本参照2022年中国药智网公布的药品中标价(中位数)。沙库巴曲缬沙坦片由北京诺华制药有限公司生产,规格100 mg/片,44.52元/盒(14片);芪苈强心胶囊由石家庄以岭药业股份有限公司生产,规格0.3 g/粒,32.72元/盒(36粒)。

1.2 分析方法 本研究根据来自RCT的有效率数据,将其换算为概率,见表2,并结合相关成本及QALY参数,建立决策树模型。通过回乘分析获得两方案的增量成本ΔC(元)、增量效用ΔE及ICER,并结合WTP在3倍人均GDP下(257 094元/QALY),得出成本—效用分析结果。为评估回乘分析结果的稳健性,本研究以单因素敏感性分析及概率敏感性分析对各参数的不确定性进行分析。将所有成本±20%、概率及健康效用值参数95%CI的上下限进行单因素敏感性分析并绘制旋风图。概率敏感性分析通过蒙特卡洛模拟法评估各概率、健康效用值及成本对成本—效果的综合影响。其中,概率服从Beta分布,健康效用值及成本服从Gamma分布。蒙特卡洛迭代次数为1 000次,结果用增量成本效果散点图及可接受曲线表示。相关参数及取值范围见表1。本研究所有分析均使用TreeAge Pro 2022版软件。

2 结 果

2.1 基础分析 对两方案的决策树模型进行回乘分析,联合治疗组成本高(增量成本981.60元)、效果优于沙库巴曲缬沙坦组(0.003 7QALY),ICER(264 827.764 8元/QALY)略高于意愿支付阈值(3倍人均GDP：257 094元/QALY),见表3,提示芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF不具备成本—效果。对芪苈强心胶囊进行有经济学优势的药物定价计算,结果表明,在可接受阈值为257 094元/QALY时,芪苈强心胶囊的90 d药费应为31.71元,即该药应降价3.1%才具有经济学优势。

表3 成本—效果分析

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析：旋风图表明,在意愿支付阈值下(257 094元/QALY),对成本效果影响最大的因素为两种治疗方案的成本,见图2。所有参数对结局均无逆转决策的影响,在所有纳入的参数变动范围内增量净货币效益均小于0,分析结果无反转。在意愿支付阈值下,联合治疗组治疗CHF不具备成本—效果优势。

图2 敏感性分析旋风图

2.2.2 概率敏感性分析：成本—效果分析可接受曲线知,当WTP在0～300 000元范围内变动时,联合治疗组在WTP大于270 000元时才具有成本—效果优势;当WTP等于我国3倍人均GDP(257 094元/QALY)时,芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦具有成本—效果的概率仅为35%,见图3。同时,散点图结果显示,在意愿支付阈值下(257 094元/QALY),约40%的联合治疗组点处于WTP线下方,见图4。敏感性分析验证了分析结果的稳健性,即在意愿支付阈值下,芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF具备成本—效用的概率约40%。

图3 成本—效果分析可接受曲线

图4 成本—效果分析散点图

3 讨 论

本研究结果显示,联合治疗组对比沙库巴曲缬沙坦组,成本高(981.60元)、效果略优(0.003 7 QALY),基于当前指南推荐的WTP(2022年3倍人均GDP：257 094元/QALY),芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦不具备成本—效果。敏感性分析结果提示沙库巴曲缬沙坦组具有成本—效果的可能性更大,各纳入参数的变动并未逆转以上结果。

目前,笔者尚未见有芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对比沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的药物经济学评价发表。国内同类研究中,有两项芪苈强心胶囊联合常规治疗方案对比常规治疗方案治疗CHF的成本—效果分析,两研究均发现,芪苈强心胶囊联合常规治疗方案(不包括沙库巴曲缬沙坦)更具有经济学优势[8,13]。其中,甘雄等[13]的研究评价指标为成本—效果比,未将QALY纳入研究中。成本—效果比可在某种程度上提示经济学的优劣信息,但无可参照的WTP,故无法判断联合方案是否可被当前医疗保健体系所接受。本研究参照国内外药物经济学评价指南,纳入QALY,评价指标为ICER,并与WTP作比较,研究方法更严谨合理[14-15]。官海静等[8]的研究同本研究方法一致,但与本研究有以下两点不同：(1)官海静等[8]的研究对象为：在常规治疗方案的基础上加用芪苈强心胶囊,不联合沙库巴曲缬沙坦,本研究在其基础上联合沙库巴曲缬沙坦,研究对象的差异使其经济学评价结果不可借鉴;(2)官海静等[8]的研究时限为1年,故纳入了“住院率”这一结局指标,而住院率降低将直接带来住院成本的减少,这将远大于药费的增加,这也是该研究得到阳性结果的原因之一[16]。本研究时限为90 d,未纳入住院率指标,因此联合治疗方案带来的临床获益可能被低估,或可解释本研究的阴性结果。

本研究结果显示,当芪苈强心胶囊降价约3%时,芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF具有成本—效果优势;单因素敏感性分析结果也提示药品价格是对成本—效果分析结果影响最大的因素。鉴于此,建议相关厂家应充分考虑我国CHF这个大的患者群体,做出一定的价格让步,同时减少医保报销负担,使药品惠及更多的CHF患者。此外,按照芪苈强心胶囊说明书中的用法用量(每次4粒,每天3次),患者服药负担大,不利于其长期用药的依从性,建议厂家改变药品规格,增加单粒药品含药量,减少患者服药负担,改善其用药依从性,进而提高药效。相信随着我国国民经济水平的不断提高,WTP也将随之增加,本研究成本—效果可接受曲线提示：当WTP增加至27万时,芪苈强心胶囊联合方案将变得具有经济性。

综上所述,芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对比沙库巴曲缬沙坦不具有成本—效果优势,若芪苈强心胶囊稍降价后,可逆转该结果,本研究结果可为我国医疗决策者及厂家定价提供一定的参考。

本研究有以下局限性：首先,由于现有的芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的临床研究时限多较短,评估指标也是反映CHF“短期”改善情况的有效率,本研究仅评估了短期内芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦的成本—效果。随着后期国内长期随访临床疗效数据的更新,希望有机会评估联合治疗方案对CHF“全生命周期”的经济性。其次,芪苈强心胶囊属于中成药,应按照不同的辨证分型合理使用。本研究纳入的基于西医诊断(CHF)和临床结局的西药临床研究,是否能反映中成药的真实临床效果,这一问题值得商榷。未来需要基于中医药理论建立适用于中药的临床试验方法及思路,其研究结果能真正反映中药的临床疗效,并基于该结果开展相关的药物经济学评价,与本研究结果互相验证并为我国后续的相关研究提供数据支持。

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