小分子靶向药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用合理性评价

王玉婷,赵欢,朱琳,祖拜达·哈那提,祖力阿亚提·买买提,恩特马合·阿音托汗

肺癌按照病理诊断和临床诊疗可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),NSCLC是肺癌中最常见的病理类型[1-2]。部分NSCLC患者在确诊时已是晚期,通常采取以化疗为主的综合治疗[3]。近年来,以酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为主的分子靶向药物为肺癌的治疗带来了新的动力,在临床上已得到广泛使用,由于其疗效好、不良反应少等特点,在NSCLC治疗中取得明显疗效[4]。笔者分析新疆医科大学第一附属医院2021年小分子靶向药物在治疗晚期NSCLC中的合理性,以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2021年1—12月于新疆医科大学第一附属医院接收小分子靶向药物治疗的晚期NSCLC患者病例资料。

1.2 资料选取标准 纳入标准：(1)指定时间段内以晚期NSCLC(Ⅲ～Ⅳ期)为主的确诊病例;(2)接受小分子靶向药物治疗,并有完整病程和用药记录,包含既往用药史和药品不良反应等。排除标准：(1)诊断为肺癌合并其他肿瘤的原发性病例;(2)住院期间仅接受检查及肿瘤诊断,未行小分子靶向药物治疗;(3)患者身高、体质量、药物用法用量、疗程等关键信息缺失;(4)因个人原因终止治疗,但未涉及药品不良反应;(5)1个治疗周期未完成;(6)死亡病例。

1.3 方法 在医院信息系统中调取病历,按照资料选取标准筛选病例,并利用Excel表格汇总患者基本信息、临床诊断、小分子靶向药物、科室等。

1.4 药物合理性评价 根据《National Comprehensive Cancer Network(NCCN)2021》《中国临床肿瘤学会(CSCO)常见恶性肿瘤诊疗指南2020》与药品说明书、《抗肿瘤药物处方审核专家共识—肺癌》制定药物点评细则,对药物使用情况进行合理性评价。

1.5 药物利用指数分析 统计2021年医院使用小分子靶向药物的消耗总量及销售金额。通过参考WHO及药品说明书中规定的治疗药物剂量,查阅每种药物的限定日剂量(DDD)参考值。根据DDD值,计算出每种小分子靶向药物的用药频度(DDDs),DDDs=某一药物的年消耗量/DDD,DDDs越大,说明该药物使用频率愈高,其临床倾向愈明显;限定日费用(DDDc)=药品销售总额/DDDs,DDDc越大,则说明该药日平均花费较高,患者的经济负担较大;排序比=用药金额排序/DDDs排序,该值反映销售金额与用药人次数是否同步,比值接近1表示同步性好,排序比>1表示药品价格低、使用频率高,排序比<1表示药品价格偏高或使用频率偏低。

2 结 果

2.1 患者基本情况 共纳入患者94例,其中男54例,女40例;平均年龄(58.49±12.50)岁;分期：Ⅲ期15例,Ⅳ期79例。

2.2 小分子靶向药物治疗方案 94例患者共使用小分子靶向药物136例次,共应用小分子靶向药物11种,在总体使用频次中,奥希替尼使用频次最高,占比19.12%,见表1;以肿瘤科和呼吸科用药患者最多,科室分布中,肿瘤科使用安罗替尼比例最高,为29.31%,呼吸科使用阿美替尼、埃克替尼比例最高,均为23.33%。其他科室使用总体占比最高为的为安罗替尼和阿法替尼,见表2。

表1 小分子靶向药物品种及使用构成比

表2 不同科室中小分子靶向药物使用构成比 (%)

2.3 药物利用评价 2021年医院小分子靶向药物DDDs位于前3位的分别为奥希替尼、吉非替尼、安罗替尼;DDDc位于前3位的分别为阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼;11种药物中,4种药物排序比>1,2种药物排序比=1,5种药物排序比<1,见表3。

表3 小分子靶向药物药物利用指数

2.4 药物合理性评价 根据小分子靶向药物点评细则,对药物应用合理性进行评价。结果显示,在小分子靶向药物的遴选、用法用量、联合用药等方面,不合理使用35例次(25.74%),其中用药不适宜33例次,超说明书用药2例次,见表4。

表4 小分子靶向药物不合理使用情况

3 讨 论

3.1 小分子靶向药物合理性

3.1.1 小分子靶向药物选择：间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性和表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的晚期NSCLC患者一线治疗药物分别为间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK-TKI)和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)[5]。EGFR-TKI第一代主要包括2005年和2011年间上市的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼;第二代包括2017年和2019年上市的阿法替尼和达克替尼;第三代包括奥希替尼。ALK-TKI第一代包括在2013年市的克唑替尼;第二代包括2018年上市的阿来替尼及塞瑞替尼;劳拉替尼是目前唯一上市的第三代药物[6]。安罗替尼(Anlotinib)作为一种小分子多靶点的TKI,可广泛地抑制肿瘤的新生和增殖,在诊疗指南中作为三线用药,并且在多项研究中显示,安罗替尼三线及以上治疗NSCLC可提高治疗疗效,安全性高,不良反应可以耐受[7-9]。但安罗替尼用于晚期NSCLC的一线和二线治疗,尚缺乏高级别循证医学证据的支持。阿美替尼(Aumolertinib)是我国首个自主研发并拥有自主知识产权的第三代EGFR-TKI[10],NMPA已批准了二线适应证,用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,多项研究显示,目前阿美替尼在一线和二线治疗中的中位无进展生存率高,并且药物不良反应较少,整体表现出良好的疗效和安全性,与吉非替尼相比,其mPFS和mDoR均明显延长,且病情进展风险也显著降低,值得临床推广应用[11-12]。本研究中,阿美替尼用于基因靶点不完善、经化疗后或使用其他小分子靶向药物治疗后的患者,因此认定为不合理。

3.1.2 小分子靶向药物剂量选择：抗癌药物的剂量与疗效、不良反应发生率息息相关,本次研究中以安罗替尼剂量不足现象较为突出,根据药品说明书安罗替尼剂量为12 mg,每天1次,按不良反应的程度进行调整：第1次调整剂量为10 mg,每天1次,第2次调整剂量为8 mg,每天1次,如8 mg剂量仍不能耐受,则永久停止使用。本研究中多数患者未出现不良反应,首次用药剂量为10 mg,存在用药剂量不足。有临床研究中显示,在晚期恶性肿瘤患者中,安罗替尼的不良反应发生率较高,50岁以上的妇女和患者对安罗替尼的耐受性更差[13]。在本次临床研究中,使用安罗替尼的患者多为>50岁且身体情况较差者,由此医师未在初始治疗时选择足剂量。因此建议临床医师在给患者用药前充分评估患者身体状况及耐受程度,给予患者适宜的剂量以达到最优疗效和降低不良反应发生率。

3.1.3 小分子靶向药物联合化疗的选择：在治疗晚期NSCLC患者中,小分子靶向药物联合化疗在疾病进展时间、疗效等方面较单用小分子靶向药物有一定优势[14]。在药品说明书中,对于局部晚期或转移性的NSCLC患者,吉非替尼、厄洛替尼与含铂的化疗不建议作为一线治疗,但是在多项研究中显示,吉非替尼或厄洛替尼联合含铂化疗可有效提高患者的近期疗效,提高机体免疫力,降低血清中肿瘤标志物水平,减少不良反应,提高患者的生活质量[15-17]。因此,建议临床医师在制定治疗方案时,可依据患者自身状况和实际临床获益进行评估。

3.2 超说明书用药 是指药品的用法、用量或适应证不在药品说明书的规定范围之内。本次研究中克唑替尼超说明书用于高水平的MET基因扩增的NSCLC的患者。有临床研究显示,在MET基因扩增或14外显子突变的晚期NSCLC患者中,克唑替尼具有良好的耐受性和有效性[18];2017年,Davies等[19]报道了第1例NSCLC中MET融合鉴定和治疗,并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应,通过基于AMP的二代测序进行融合基因检测,发现未报道过的HLA-DRB1-MET的融合,并且患者对克唑替尼表现出显著反应。阿帕替尼在说明书中用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃—食管结合部腺癌患者,但在临床研究中显示,阿帕替尼在二线及以上治疗晚期肺癌是安全有效的,并且在晚期NSCLC治疗中显示出较高的有效性,但多数研究中样本量较小,存在于一定的局限性,需要更多的研究及关注。故根据现有临床报道,认为本研究中克唑替尼和阿帕替尼的超说明书用药是合理的,但是阿帕替尼使用的安全性仍待考量。超说明书使用药物其安全性无法保证,因此在用药过程中,应对药品超说明书使用进行合理管理,并在用药前保证患者知情同意权,以减少不必要的医疗纠纷。

3.3 药物利用指数

3.3.1 DDDs：本研究中2021年医院DDDs最大的药物为奥希替尼片,这与指南中推荐作为一线用药相符。在临床研究中显示,与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比,奥希替尼在国家谈判价格下终身成本更高,获得的QALYs也更高,更具成本效应,因此在临床中使用频度和倾向性大。

3.3.2 DDDc：吉非替尼、阿帕替尼、阿来替尼、奥希替尼、克唑替尼、埃克替尼等药物均为医保乙类药物。2021年医院阿来替尼DDDc值最高,这与其服用剂量相关,在医保报销后每粒(150 mg)68元,指南推荐患者每天需服用4粒,因此患者每天需自费272元。

3.3.3 排序比：塞瑞替尼和奥希替尼排序比=1,其临床应用广泛,抗肿瘤效果好,且临床使用合理;吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼、厄洛替尼>1,其原因在于医保报销后患者经济负担轻,临床使用范围广,应用人群多;阿美替尼、阿帕替尼、安罗替尼、阿来替尼、克唑替尼<1,其原因在于其价格较贵,患者经济负担较重,部分药物上市时间短,潜在适应证广,存在超说明书使用,其安全性不能保证。

综上所述,对于小分子靶向药物用于晚期NSCLC治疗中,医院在药物选择、剂量、联合用药、超说明书使用等方面存在问题。临床工作中医师应及时与患者、药师、护士进行沟通,不断优化肿瘤患者的治疗方案。同时,医院应建立健全管理制度,不断规范临床用药,为患者安全、有效、合理用药提供有力保障。

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