三种干预方法在急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗性口腔黏膜炎中的应用及临床经济学评价

王东莉,范继燕,周 蕾,靳丽霞,郑 波,李 霞

(宁夏医科大学总医院 1.血液内科; 2.儿童急诊留观室; 3.老年与特需医学科,宁夏 银川 750001)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)以恶性未成熟的淋巴母细胞增殖和聚集为主要特征,其临床治疗多数以大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)化学治疗(化疗)为主[1]。虽然HD-MTX化疗可以帮助ALL患者临床缓解,但其不良反应较多。其中,化疗性口腔黏膜炎(chemotherapy-induced oral mucositis,CIOM)是因化疗引起的口腔黏膜不同程度的炎性改变,属于口腔感染的一种,其发生率为15%～40%[2]。CIOM除导致患者口腔疼痛、吞咽困难及营养不良等问题外,严重时还可导致患者发生全身性感染而延误化疗进程[2],增加患者医疗费用[3]。因此,对ALL患者而言,早期采取有效措施预防CIOM的发生,并对已发生的CIOM进行有效治疗至关重要。虽然目前对CIOM防治的随机对照试验较为全面[4],但尚无关注CIOM防治方案的成本效益研究。基于此,本研究旨在探索三种干预方法对ALL患者CIOM的临床防治效果和成本效益,为有效防治CIOM提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2023年2—5月,选取宁夏银川市某三甲医院血液内科住院的129例ALL患者为研究对象。纳入标准:(1)符合《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2021年版)》[1]发布的ALL诊断标准;(2)ALL确诊时间≥6个月;(3)年龄≥18岁;(4)入院采用HD-MTX治疗;(5)意识清楚,自愿参加本研究。排除标准:(1)合并糖尿病;(2)合并口腔疾病;(3)合并其他危重疾病无法配合者。将129例患者随机分为三组进行相应治疗。本研究获得该院伦理委员会批准(伦理号:KYLL-2023-0338)。

1.2 研究方法

1.2.1 蜂蜜组 试验用物:蜂蜜选择槐花蜜,产自中国陕西延安,pH值为3.8,15 g独立包装;一次性医用橡胶手套(桂林恒保健康防护有限公司)。

干预方法:在口腔护理(协助患者晨间与晚间用软毛牙刷刷牙,保持口腔清洁)和饮食指导的基础上,由主管护士对患者实施蜂蜜涂抹。主管护士洗手后佩戴一次性医用橡胶手套,取适量蜂蜜,嘱患者张口后,将蜂蜜均匀涂抹于口腔黏膜,至少在口腔内保留1 min,使蜂蜜与口腔黏膜充分接触,然后自愿选择吐出或吞下。每天涂抹4次,具体时间为7、12、17、23点,连续涂抹15 d。

1.2.2 低温氧气雾化组 试验用物:粒细胞刺激因子150 μg(Nipro Pharma Corporation ISE Plant),雾化器(扬州市永安医疗器械有限公司),湿化瓶(江苏盛纳凯尔医用科技有限公司)。

干预方法:在口腔护理和饮食指导的基础上,由主管护士对患者实施低温氧气雾化。(1)提前4 h将粒细胞刺激因子与生理盐水冷藏于冰箱;(2)将低温的粒细胞刺激因子150 μg和生理盐水10 mL注入雾化器储液槽内;(3)协助患者坐起;(4)将雾化器连接氧流量表氧流量调至8 L/min;(5)指导患者用自己的衣物或者手帕包裹雾化器的储液槽以维持药物低温;(6)打开氧气开关,当雾化器的口含嘴有连续雾气喷出后,指导患者用嘴含住口含嘴吸气,用鼻呼气。每天9、21点低温氧气雾化2次,连续15 d。

1.2.3 常规漱口水组 试验用物:呋喃西林0.1 g/500 mL(宁夏医科大学总医院制剂中心),醋酸氯己定0.25 g/500 mL(宁夏医科大学总医院制剂中心),碳酸氢钠12.5 g/250 mL(回音必集团江西东亚制药有限公司),生理盐水500 mL(四川科伦药业股份有限公司),亚叶酸钙0.1 g/10 mL(江苏恒瑞医药股份有限公司)。

干预方法:在口腔护理和饮食指导的基础上,主管护士根据医嘱配置相应的漱口水,发放给患者并协助患者漱口。配置方法:(1)碳酸氢钠200 mL+生理盐水300 mL;(2)亚叶酸钙1支+生理盐水500 mL;(3)呋喃西林、醋酸氯己定无需二次配置,直接使用。主管护士协助患者在晨起、三餐前后及睡前8个时间点用漱口水漱口,含漱后帮助患者最大限度地向后仰头,使漱口水液流入咽部深处,嘱咐其在咽部停留约10 s,在口腔内充分含漱至少30 s,并鼓动两侧颊30 s后吐掉,重复3遍。即每日8个时间点,每次重复3遍漱口,每日共漱口24次,连续使用15 d。

1.3 评价指标

1.3.1 CIOM分级 采用世界卫生组织的CIOM分级标准[5]。0级:无症状;Ⅰ级:口腔黏膜出现红斑,伴有疼痛,但不影响进食;Ⅱ级:口腔黏膜出现红斑、溃疡,仍能进食固体食物;Ⅲ级:口腔黏膜出现严重红斑和溃疡,不能进食固体食物;Ⅳ级:溃疡融合成片,有坏死,不能进食。其中,≥Ⅰ级即为发生CIOM。自接受化疗第1天至干预实施的第15天,每天由经过培训且对研究方案和分组不知情的护士对患者的口腔黏膜情况进行评估,并记录其CIOM分级、出现时间及愈合时间。

1.3.2 成本费用及成本-效果 成本费用包括耗材费、药品费及护理费(蜂蜜涂抹与漱口水漱口属于分级护理中的基础护理,不额外收取护理费用;氧气雾化收取护理费用,标准为8元/次),计算公式为:成本费用=耗材费+药品费+护理费用×护理次数。干预完成后计算成本-效果比和增量成本-效果比,其中成本-效果比计算方法为各组患者总成本费用与效果的比值,效果以未发生CIOM的概率计算;增量成本-效果比计算方法为任意两组总成本差值与效果差值的比,表示增加1个单位效果时所需增加的成本费用。

1.4 统计学方法 双人录入,核对数据。应用SPSS 23.0统计软件包进行数据录入与统计分析。计数资料采用例数、构成比描述;正态分布的计量资料采用均数±标准差描述,非正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距描述。组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法;三组间比较采用Kruskal-Wallis检验或方差分析,组内两两比较采用Wilcoxon检验或t检验。采用双侧检验,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者一般资料 三组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 三组患者一般资料比较[例(%)]

2.2 CIOM发生情况及严重程度 蜂蜜组、低温氧气雾化组和常规漱口水组分别有7例(16.28%)、9例(20.93%)和20例(46.51%)患者发生CIOM,三组患者CIOM发生率及严重程度比较,差异具有统计学意义(H=11.598,P=0.003)。其中,蜂蜜组、低温氧气雾化组与常规漱口水组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);蜂蜜组与低温氧气雾化组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者CIOM发生情况及严重程度[例(%)]

2.3 CIOM出现及愈合情况 三组发生CIOM的患者CIOM出现时间及愈合时间比较,各组差异均具有统计学意义(均P<0.05)。其中,蜂蜜组、低温氧气雾化组与常规漱口水组比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05);蜂蜜组与低温氧气雾化组比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 三组发生CIOM的患者CIOM出现及愈合时间

2.4 三组患者的成本费用及成本-效果分析 三组患者的成本费用比较,差异有统计学意义(H=91.664,P<0.05),见表4。从成本-效果角度分析可见,蜂蜜组的成本费用低于低温氧气雾化组、常规漱口水组,并达到一定治疗效果,相应增量成本-效果比分别为-13 316.90、-97.39。低温氧气物化组虽有一定的治疗效果,但其成本费用远高于常规漱口水组,其增量成本-效果比为2 305.69。

表4 三组患者的成本费用及成本-效果分析

3 讨论

3.1 三种干预方法对ALL患者CIOM的预防效果分析 本研究结果显示,蜂蜜与低温氧气雾化对CIOM的预防效果均优于常规漱口水(均P<0.05),但蜂蜜与低温氧气雾化对CIOM的预防效果并无统计学差异,与现有研究[6-7]结果一致。与漱口水相比,蜂蜜pH值(3.2～4.5)低,呈强酸性,不利于菌群生长;虽含糖量高,但均为饱和糖;且水活度(0.56～0.62)较低,形成的高渗性可使菌群脱水死亡[8]。蜂蜜中所含的多种活性功能物质使其具有抗菌、抗炎及免疫调节作用,如甲基乙二醛可直接抑制多种细菌活性[9-10];葡萄糖氧化酶可通过氧化反应产生过氧化氢破坏细菌结构[11],且蜂蜜的活性分子排列紧密,所形成的胶体构象有利于其保持较高的过氧化氢水平[12];类黄酮能抑制促炎细胞因子的分泌[13]和诱导白细胞释放细胞因子以激活免疫系统[14]。HD-MTX化疗时,血药浓度较高,而口腔黏膜血管丰富,易发生黏膜损伤,因此,早期循证证据推荐采用口腔冷疗法,即口含冰块使口腔黏膜毛细血管收缩以减少其对MTX的暴露[2,15]。但近年来,临床发现口含冰块虽能降低CIOM发生率,但患者舒适度差,依从性较低。因此,本研究采用冷藏生理盐水与粒细胞刺激因子的方法代替口含冰块实现口腔低温环境,并利用氧气雾化将其形成微小的颗粒沉积在口腔黏膜表面,以活化中性粒细胞与巨噬细胞,增强其对病原菌异物的吞噬能力,增强免疫功能。

3.2 三种干预方法ALL患者CIOM的预防和治疗效果分析 本研究结果显示,与常规漱口水组比较,蜂蜜组、低温氧气雾化组CIOM发生与愈合时间均明显缩短(均P<0.05),而蜂蜜组与低温氧气雾化组比较,差异无统计学意义,说明蜂蜜与低温氧气雾化对CIOM的预防和治疗效果优于常规漱口水,与相关研究[7,16]结果一致。早在第一次世界大战时,蜂蜜便被广泛应用于各种创伤、慢性伤口、感染及皮肤溃疡的治疗[17]。将蜂蜜涂抹于口腔黏膜损伤处,其高渗性吸收炎性细胞内水分消除创面水肿的同时还可以减少黏膜损伤处的菌落数,所含生物活性物质可调节免疫功能抑制炎性细胞的增殖[18]。蜂蜜自身还可介导表皮生长因子及内皮生长因子的早期表达,加快成纤维细胞的增殖,促进创面愈合[19]。低温氧气雾化中粒细胞刺激因子的药物作用可以活化中性粒细胞与巨噬细胞,增强其对病原菌的吞噬,释放生长因子促进黏膜细胞及血管的再生,使成纤维细胞表达α-肌动蛋白,分泌胶原纤维,以加速表皮细胞的覆盖[20]。此外,口腔低温环境可以抑制炎症反应,高流量氧气增加了口腔黏膜氧分压,改善微循环,从而促进血管生成以加快CIOM的愈合[21]。

3.3 三种干预方法对ALL患者CIOM防治的成本-效果分析 本研究结果显示,三组干预方法降低ALL患者每一个单位CIOM发生率所需的费用分别为71.11、858.44、166.34元。其中,使用蜂蜜的ALL患者CIOM发生率每降低1%,比低温氧气雾化、常规漱口水分别节省13 316.90、97.39元,而应用低温氧气雾化的ALL患者CIOM发生率每降低1%,比常规漱口水多花费的医疗费用为2 305.69元。本研究中,低温氧气雾化防治CIOM虽具有一定效果,但其医疗费用远高于蜂蜜与常规漱口水。除低温氧气雾化所用药物价格偏高外,所使用的雾化器与湿化器均需耗材费,且氧气雾化为额外收费护理操作,造成患者医疗费用增多。虽然蜂蜜与低温氧气雾化在防治CIOM的效果上无优劣之分,但蜂蜜的医疗费用远低于低温氧气雾化。因病工作能力受损及治疗相关的经济负担严重影响了ALL患者的生活质量[22],42%的血液肿瘤患者面对“经济毒性”的困扰[23],而具有高“经济毒性”的肿瘤患者会选择中断治疗[24]。因此,临床医护人员对ALL患者CIOM进行防治时,应在考虑患者经济能力的基础上结合患者意愿作出临床决策。

综上所述,蜂蜜与低温氧气雾化在ALL患者CIOM的防治效果上均优于常规漱口水,虽然蜂蜜与低温氧气对ALL患者CIOM的防治效果并无优劣之分,但蜂蜜比低温氧气雾化更加经济,可节省较多的医疗费用,三种方法中最为经济。但本研究仅就ALL患者一个化疗周期的效果与医疗成本进行比较,干预时间较短,且样本仅来源于一家三甲医院,具有一定的局限性。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。