清肺排毒汤联合西医治疗新型冠状病毒肺炎临床疗效的Meta分析

王钰 徐义峰 董辛 徐小港

（1.江西中医药大学，南昌 330004；2.江西中医药大学科技学院，南昌 330004）

新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起，在人与人之间传播，在全球范围内感染的患者迅速增加［1］。COVID-19患者以呼吸道症状如咳嗽、发烧、呼吸困难等为主要症状，重症患者可能会出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和多器官衰竭，甚至死亡［2-5］。研究表明，COVID-19全球病死率为6.73%［6］。现代医学中，多使用对症治疗和抗病毒等药物治疗，但临床疗效有限且不良反应较多，且尚无此类抗SARS-CoV-2药物［7］。

本病属于中医“疫”病范畴，病因为感受“疫戾”之气。清肺排毒汤通过多成分、多靶点的整体调节的特点以促进机体抵抗力，消除致病因素，在疫情防控中发挥了较大作用。国家卫生健康委员会制定并印发了《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第九版）》［8］，其中，清肺排毒汤作为推荐处方可适用于轻型、普通型、重型患者。目前，关于清肺排毒汤治疗COVID-19进行系统评价的研究较少，本研究旨在采用Meta分析对清肺排毒汤联合西医治疗COVID-19的临床疗效研究进行系统评价，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略 检索中文数据库包括中国知网、万方、维普；外文数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library等有关清肺排毒汤治疗COVID-19的临床随机对照研究。中文检索词：①“新型冠状病毒肺炎” OR “新冠肺炎” OR “2019冠状病毒病”；②“清肺排毒汤”；①②用AND连接。英文检索词：①“coronavirus disease 2019” OR “COVID-19”OR“NCP” OR“2019-nCoV”；②Qingfei Paidu Decoction；①②用AND连接，检索时间截至2022年4月20日。

1.2 文献的纳入标准与排除标准 纳入标准：①研究类型：已公开发表的临床疗效研究；②研究对象：COVID-19患者；③诊断标准：符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的诊断标准；④患者基线资料具有均衡可比性；⑤干预措施：对照组为抗病毒、抗菌及抗感染等西医常规治疗，治疗组为西医常规用药基础上加用清肺排毒汤治疗；⑥结局指标：疗效指标包括治疗总有效率、CT好转率、核酸转阴时间、住院时间，安全性指标包括不良反应发生率。排除标准：①综述、个案报告、实验研究等非临床疗效研究；②重复发表文献；③治疗措施不符合本研究的干预措施；④不可获取数据的文献；⑤诊断不明确的。

1.3 筛选文献及资料提取 由2名研究员独立按照纳入和排除标准对文献进行筛选和资料提取，然后交叉核对，意见不一致时征求第三人意见后共同决定。通过阅读文献题目、摘要及全文后排除不符合的文献。资料提取包括第一作者、发表时间、年龄、性别、样本量、疗程、干预措施、结局指标和数据结果。

1.4 纳入文献的质量评价 使用Cochrane Cooperation的偏倚风险评估量表对纳入的临床疗效研究进行方法学质量评估，包括：①随机分配方法；②分配隐藏；③实施者与参与者盲法；④结果评估盲法；⑤结果完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚来源等7个部分。

1.5 统计学分析 使用State17.0软件对数据进行Meta分析。计数资料（临床总有效率、CT好转率、不良反应发生率）采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI表示，计量资料（核酸转阴时间、住院时间）采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用卡方检验进行分析（检验水准为α=0.1），当P≥0.1，I2≤50%时，认为研究间的异质性较小，采用固定效应模型；当P＜0.1，I2＞50%时，说明统计学异质性较大，采用随机效应模型分析，若各研究间存在明显异质性则进行亚组分析，Begg's 检验分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献结果及基本特征 共检索到329篇文献，对剔除重复后的188篇文献进行阅读文献标题和摘要的初步筛选，结合纳入标准及排除标准，最终纳入6篇［9-14］符合标准的临床研究文献，均为中文，筛选流程见图1。共涉及602例患者，其中实验组295例，对照组307例。所有研究均有对实验组和对照组治疗方法、疗程等的详细描述，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献质量评价 ①随机抽样及分组方案的产生，6篇均未提供随机序列生成产生方法，故评价为不清楚；②分配方案隐藏，6篇均未提及；③对实施者与参与者盲法，由于COVID-19为全球突发公共卫生事件，6篇研究的实施者与参与者均未使用盲法；④对结果评估盲法，4篇结果均为实验室检查，评价为低风险；3篇包含中医证候评价和负性情绪评价主观测量，故评价为风险未知；⑤结果完整性，6篇无不完整结果数据；⑥选择性结果报告，6篇均没出现选择性报告结果情况；⑦其他偏移来源，6篇均不清楚，风险偏倚评估见图2。

图2 风险偏倚评估图Fig.2 Risk bias assessment diagram

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率 共有4个研究报告了临床症状有效情况［10-12，14］。异质性检验（I2=28.8%，P=0.239）结果表明应采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医单独治疗比较，清肺排毒汤联合西医治疗可改善患者的临床症状，差异具有统计学意义［RR=1.17，95%CI（1.09，1.26），P＜0.05］，见图3。

图3 总有效率森林图Fig.3 Total effectiveness forest diagram

2.3.2 CT好转率 共有3个研究［10-11，14］报告了CT好转例数。异质性检验（I2=5.2%，P=0.348）结果表明应采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医单独治疗比较，清肺排毒汤联合西医治疗可改善患者的CT好转情况，差异具有统计学意义［RR=1.20，95%CI（1.10，1.30），P＜0.05］，见图4。

图4 CT好转率森林图Fig.4 Forest plot of CT improvement rate

2.3.3 不良反应 共有5个研究报告了临床不良反应发生例数［9-12，14］。异质性检验（I2=43.1%，P=0.134）结果表明应采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医单独治疗比较，清肺排毒汤联合西医治疗可降低患者的不良反应情况，差异具有统计学意义［RR=0.73，95%CI（0.60，0.90），P＜0.05］，见图5。

图5 不良反应森林图Fig.5 Adverse reaction forest diagram

2.3.4 核酸转阴时间 共有3个研究［9，13-14］报告了核酸转阴时间。异质性检验（I2=98.5%，P＜0.001），研究间有较高异质性，应采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医单独治疗比较，清肺排毒汤联合西医治疗缩短患者的核酸转阴时间，差异具有统计学意义［WMD=-6.56，95%CI（-10.37，-2.75），P＜0.05］，见图6。

图6 核酸转阴时间森林图Fig.6 Forest map of nucleic acid turning negative time

2.3.5 住院天数 共有6个研究报告了住院天数［9-14］。异质性检验（I2=96.5%，P=0.000），研究间有较高异质性，应采用随机效应模型进行Meta分析。以干预时间分亚组后，亚组分析结果表明，干预时间≤10 d亚组内异质性较小（I2=49.8%，P=0.158），干预时间11～20 d（I2=99.1%，P=0.000），干预时间＞20 d（I2=53.4%，P=0.143）亚组内异质性较大。总体结果显示，与西医单独治疗比较，清肺排毒汤联合西医治疗可缩短患者的住院天数，差异具有统计学意义［WMD=-4.75，95%CI（-6.26，-3.25），P＜0.05］，见图7。

图7 住院天数森林图Fig.7 Forest plot of days in hospital

2.4 分析发表偏倚 Begg's检验结果显示，总有效率、CT 好转率、不良反应、核酸转阴时间和住院时间在各研究之间，有明显发表偏倚的可能性较低（P＞0.05），结果较为可靠，见图8。

图8 发表偏倚分析Fig.8 Analysis of publishing bias

3 讨论

由SARS-CoV-2导致的COVID-19给人类生命健康和公共卫生安全造成严重威胁，SARS-CoV-2感染后刺激机体免疫应答，触发免疫反应、炎症损伤等病理过程［15］。COVID-19归为中医概念中的“瘟疫”范畴，指以流行因素为病因的恶性传染病［16］。在中国历史上，中医已经与数百起流行病做过斗争，积累了有效的治疗经验和方法。如在2003年对抗SARS的斗争中，充分发挥了中医药的优势，且目前中医在COVID-19的治疗中也发挥着重要作用，主要表现在有效改善COVID-19患者的临床治愈率，缩短病程，降低病死率［17-18］。

本研究主要通过对COVID-19患者的治疗总有效率、CT好转率、核酸转阴时间、住院时间和不良反应发生率5个结局指标进行Meta分析，系统地评价了清肺排毒汤联合西医治疗与西医单独治疗COVID-19的效果，为临床使用提供一定依据。Meta分析结果显示，清肺排毒汤联合治疗在改善患者的总有效率、CT好转率、核酸转阴时间、住院时间等疗效评价方面均优于对照组，差异具有统计学意义。由此可见，清肺排毒汤联合治疗COVID-19在诸多方面优于西药。另外，在安全性评价方面，纳入的6篇文献中，有5篇文献提出了不良反应，结果显示清肺排毒汤联合治疗较对照组不良反应的发生率低，差异具有统计学意义，表明中药的安全性相对更高。此外，相关文献表明，中医治疗COVID-19的另一个优点是，使用中药治疗COVID-19的复发率低于使用西药时的复发率［19］。清肺排毒汤作为第六版至第九版新型冠状病毒肺炎国家诊疗方案的通用处方，具有解表透邪、宣肺止咳、清热化湿、辟秽排毒之功效［20］。清热解毒类中药具有调节人体免疫功能，增强免疫力和机体抵抗力的药理作用，其提高免疫机制主要有：一是改变胸腺、脾脏指数以激活免疫细胞的功效，二是增加淋巴细胞的数量，三是调节细胞因子的分泌［21］。现代药理学表明清肺排毒汤具有抗病毒、抗炎、免疫调节和解热的多种功能，且临床证明其对COVID-19具有良好的作用［22］。此外，网络药理学阐述了清肺排毒汤中含有的大量活性天然化合物，其中核心活性化合物包括黄芩苷、甘草酸、橙皮苷、金丝桃苷、槲皮素等，这些化合物与COVID-19的靶蛋白相互作用，从而参与免疫调节、抗炎作用和多器官保护的复杂信号网络［23-27］。

本研究仍存在一定局限。首先，本文涉及的6篇文献均没有提供随机序列生成产生的方法以及分配方案隐藏，其次，由于COVID-19为国际突发公共卫生事件，6篇文献的实施者、参与者均未使用盲法，可能会影响结果的可靠性。再次，在异质性方面，核酸转阴天数和住院天数纳入文献的总体异质性较高。其中核酸转阴天数的异质性主要源于1篇文献的清肺排毒汤加减有关，剔除分析后I2降低为6%；对于住院天数，进行亚组分析后结果表明异质性主要源于干预时间11～20 d组。同时，由于语言限制，本研究只检索了中英文数据库，可能带来语言偏倚。最后，目前针对清肺排毒汤联合治疗COVID-19的高质量的文献尚缺，需要更多高质量的临床研究来证实其疗效，使结果更加客观性。

综上所述，本研究通过对清肺排毒汤联合治疗COVID-19的临床疗效研究进行分析，能够有效改善患者临床治疗总有效率、CT好转率、核酸转阴时间、住院时间和不良反应发生率，对临床治疗有积极的参考意义。