参七脉心通胶囊治疗急性缺血性卒中疗效及对Lp-PLA2、hs-CRP的影响

李洪涛,陈朝俊

(1. 广州中医药大学,广东 广州 510006;2. 广州中医药大学附属广州中西医结合医院,广东 广州 510800)

卒中是常见的脑血管疾病,近年来我国卒中患病率及病死率均呈上升态势,严重危害国民身体健康并增加经济负担[1],其中缺血性卒中约占84%[2]。急性缺血性卒中(AIS)是在动脉粥样硬化(AS)的基础上斑块形成导致血管闭塞,脑组织缺血造成神经功能缺损,卒中发生、复发的高风险与AS相关[3]。研究表明,炎症反应与AS及AIS关系密切[4],脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)通过产生促炎介质,在氧化低密度脂蛋白水解中发挥作用,参与AS斑块中坏死核心的形成[5]。C反应蛋白(CRP)是炎症敏感指标之一,机体发生损伤或炎症时CRP激活补体系统,损伤血管内膜导致AS,并通过上调表达加速斑块形成,而超敏C反应蛋白(hs-CRP)是采用超敏感检测技术测出的低浓度CRP,可准确反映是否存在低度炎症反应[6]。参七脉心通胶囊是广东省名中医、广州中医药大学教授陈朝俊运用现代中药制剂技术结合自身数十年临床经验研制而成的中成药,已在广州市中西医结合医院广泛应用于治疗心脑血管疾病,经临床研究证实具有积极的抗AS作用[7]。AS是AIS的关键前驱事件,参七脉心通胶囊是否对AIS具有治疗效果?如果有,其治疗作用是否与炎症反应及AS相关?基于此,本研究以Lp-PLA2、hs-CRP为观察指标,从炎症反应角度探讨了参七脉心通胶囊治疗AIS患者的临床疗效,并对其安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 AIS诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8],包括以下几项:①脑扩散加权成像(DWI)提示急性脑梗死;②头颅CT或MRI排除颅内出血;③出现一侧面部或肢体麻木、肢体乏力、语言障碍等局灶神经功能缺损,或全面神经功能缺损;④症状和体征持续≥24 h;⑤排除非血管性病因。

1.1.2中医诊断标准 参照《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[9],结合起病形式、先兆症状、年龄及相应临床表现综合诊断。①临床表现:神志不清,偏身无力,瞳孔改变,头痛,眩晕,嘴歪,目偏,饮水发呛,言语不清或表达意思不明,甚者可无法言语,半身麻木,步履不稳。②起病形式:安静时起病者居多,可进行性加重,可反复出现类似症状;或急性发病,在极短时间内即出现进展,伴有神志昏蒙等意识改变。③先兆症状:可有耳鸣、言语不利、肢体麻木、视物模糊等先兆,反复发作。④年龄:多数≥40岁。

1.2纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医诊断标准;②入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分≥1分;③年龄≥18岁,性别不限;④自愿签署知情同意书,愿意配合治疗和评估。

1.3排除标准 ①检查证实由脑肿瘤等继发因素引起者;②合并严重原发性疾病,或意识障碍持续严重,或精神病者;③曾接受抗凝治疗,可能影响效应指标观测者;④妊娠期、有妊娠计划或哺乳期妇女;⑤患有精神类疾病,无自制力,不能确切表达者;⑥法律规定的残疾患者;⑦已知对试验药物主要成分过敏者。

1.4脱落标准 ①自愿中途退出试验者;②未按规定用药及接受评估者;③出现严重不良反应、严重并发症或病情恶化无法继续试验者;④因资料不全,无法进行数据统计、疗效评定者。

1.5一般资料与样本量估算 本研究已通过广州市中西医结合医院伦理审查。本研究在西医常规治疗基础上进行,研究对照以基于NIHSS评分的总有效率作为观测的主要结局指标,根据既往研究结果[10],预计治疗组总有效率为87%,对照组总有效率为56%,设双侧α=0.05,1-β=0.80,采用PASS 2021软件计算得到2组样本量为n1=n2=30例,失访、拒访率设为20%,最终计算得出2组各需36例,总计至少纳入72例。选取2022年1—11月于广州市中西医结合医院脑病中心住院治疗的AIS患者,采用SPSS 25.0产生随机数字表,将72例入组受试者随机分为治疗组和对照组各36例。

1.6治疗方法 按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]对2组患者进行治疗,包括但不限于重症监护、静脉溶栓、抗血小板聚集、神经保护、气道通气、控制血压及血糖、理疗及对症处理。治疗组在此基础上给予参七脉心通胶囊(处方:红参、三七、黄芪各15 g,川芎、郁金、丹参各9 g,枸杞子6 g,土鳖虫、香附各3 g,广东在田药业生产,粤药制字Z2012001,规格:0.45 g/粒)口服,每次3粒,每天3次。2组治疗时间均为12周。

1.7观察指标 ①治疗前后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平。②治疗前后颈动脉内膜中层厚度(IMT)、NIHSS评分。③临床疗效:参照《中风病诊断与疗效评定标准》[10]制定临床疗效评定标准。基本治愈:NHISS评分下降≥90%,病残程度0级;显效:NIHSS评分下降46%～89%,病残程度1～3级;有效:NIHSS评分下降18%～45%;无效:NIHSS评分下降≤18%。以总数除外无效后所占百分比作为总有效率。④IMT治疗疗效:IMT减少≥20%为显效,10%≤IMT减少<20%为有效,减少<10%或增加为无效。⑤治疗后进行日常生活活动能力Barthel指数(BI)评估,以≥75分为相对独立,计算并比较2组相对独立者比例。⑥2组治疗后进行改良Rankin量表(mRS)评分,mRS评分≤2分定义为预后良好,mRS评分>2分定义为预后不良[11],比较2组预后良好者的比例。⑦安全性:治疗期间进行心电监护、血氧饱和度监测,观察患者不良反应,并对情况及处理方法进行记录,判断是否与参七脉心通胶囊有关。

2 结 果

2.1研究完成情况及基线特征 本研究共12例患者中途退出研究,脱失率为16.67%,其中治疗组6例,1例未按要求复诊,2例未按要求服药,3例自愿退出研究;对照组6例,4例未按要求复诊,2例自愿退出研究。最终治疗组、对照组各30例纳入统计学分析,2组受试者治疗前相关资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组急性缺血性脑卒中患者资料比较

2.22组治疗前后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平比较 2组治疗后血清Lp-PLA2水平及治疗组血清hs-CRP水平均较治疗前明显降低(P均<0.05);治疗组治疗后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平均明显低于对照组(P<0.05),且Lp-PLA2下降程度明显优于对照组(P<0.05);对照组治疗前后血清hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),2组治疗前后差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2及表3。

表2 2组急性缺血性脑卒中患者治疗后血清Lp-PLA2水平比较

表3 2组急性缺血性脑卒中患者治疗后血清hs-CRP水平比较

2.32组治疗前后IMT比较 治疗组治疗后IMT

较治疗前明显降低(P<0.05),对照组治疗后IMT较治疗前稍有下降,但差异无统计学意义(P>0.05);治疗后治疗组IMT明显低于对照组(P<0.05),但2组治疗前后IMT差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组急性缺血性脑卒中患者IMT比较

2.42组治疗前后NIHSS评分比较 2组治疗后NIHSS评分均较治疗前明显降低(P均<0.05);治疗后治疗组NIHSS评分明显低于对照组(P<0.05),治疗前后NIHSS评分差值明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组急性缺血性脑卒中患者治疗前后NIHSS评分比较分)

2.52组临床疗效比较 治疗12周后,治疗组总有效率为86.7%(26/30),对照组为63.3%(19/30),治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组急性缺血性脑卒中患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.62组IMT疗效比较 治疗组IMT总有效率为66.7%,对照组为40.0%,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组急性缺血性脑卒中患者治疗12周后IMT疗效比较 例(%)

2.72组BI评分相对独立者情况比较 治疗组相对独立者19例(63.3%),对照组为10例(33.3%),2组相对独立比例比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.82组mRS评分≤2分者占比情况比较 治疗组治疗后mRS评分≤2分者占比为73.3%(22/30),对照组为46.7%(14/30),2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.92组安全性比较 治疗期间2组均未发现严重不良事件及并发症。

3 讨 论

AIS是动脉粥样硬化后,脑血管闭塞、脑组织缺血损伤造成神经功能障碍的一类疾病,属于中医学“中风”范畴,其病机可归纳为虚、火、风、痰、气、血六端[12],其中以虚为本,多发于老年人,故《医学发明》载:“凡人年逾四旬,气衰者多有此疾。”陈朝俊教授根据中风患者年老气衰的特点,结合其数十年临床经验,提出元气亏虚乃中风之本。《说文解字》谓“元,始也”,元气乃人体本源之气,随年龄增长而元气渐亏,元虚无力鼓动气血津液运行,以致气不行而滞,水液不运而凝,血行不畅而瘀,形成“气虚-气滞-痰凝-血瘀”的病理过程并不断加重。参七脉心通胶囊由陈朝俊教授经验方结合现代科技创制,其方中红参大补元气且复脉固脱,归心、肾、脾三经而能三脏并补,填充元气而助血运行,周身皆受益而为诸药之君;黄芪性温味甘而补气升阳固表,为“补药之长”,尤“兼能升气”,协红参共补元气并促生升之气化而为臣药;三七“善化瘀血”,活血而定痛,川芎“上行头目”,《神农本草经》称之能“主中风入脑”,活血兼能行气以使气血并行,丹参活血之余尚能凉血,土鳖虫性善走窜而有破血逐瘀之功,四药合用以活血凉血、行气化瘀,共为佐药;香附能“利三焦,解六郁”,郁金活血行气,二药合用,气行而痰湿自除、郁解而经脉自通,以助血行之功,为使药;全方共奏益气活血、解郁化痰、祛瘀散结之功,切合中风病元气亏虚、病邪内生之基本病机。既往研究表明其具有良好的抗动脉粥样硬化作用[13-16],以此为基础,本研究进一步观察了参七脉心通胶囊治疗AIS的临床疗效,结果治疗组总有效率明显高于对照组,表明相较于常规西医治疗,给予参七脉心通胶囊的中西医结合治疗方法更能使患者获益。

Lp-PLA2属于磷脂酶A2家族成员,被发现于动脉粥样硬化斑块中,与内皮功能障碍以及低密度脂蛋白的代谢密切相关[17],其水解生物活性脂类产生溶血磷脂可吸引单核细胞和初级巨噬细胞[18],刺激肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的产生,增加区域炎症反应,加剧动脉粥样硬化刺激斑块生长[19]。hs-CRP可介导各种趋化因子、黏附分子促进AS的发生和发展,由经典途径激活补体系统从而产生终末攻击复合物和终末蛋白C5b-9,导致脂质聚集、浸润于血管壁,造成血管损伤,引发血栓形成或脂质沉积,最终引发血管事件[20]。近期研究表明,hs-CRP、Lp-PLA2水平越高表明斑块性质越不稳定[22],而AIS患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平异常升高,加剧炎症反应并加重脑损伤,导致神经功能缺损加重[23]。本研究结果显示,治疗组患者Lp-PLA2、hs-CRP水平均明显低于治疗前及对照组,IMT改善情况(厚度和有效率)明显优于对照组,与既往相关研究结果一致[21]。提示hs-CRP和Lp-PLA2水平、AS与AIS三者间存在关联,参七脉心通胶囊可能通过下调Lp-PLA2、hs-CRP水平抑制炎症反应,缩小AS斑块,进而实现治疗AIS的作用。在量表评分方面,2组治疗后NIHSS评分均明显降低,但治疗组降低更明显;BI评分方面,治疗组相对独立率和mRS评分≤2分患者占比均明显高于对照组。表明联合参七脉心通胶囊治疗在改善患者神经功能、恢复日常生活能力和改善患者短期预后方面效果更优,可明显促进神经功能康复。

综上,参七脉心通胶囊能下调AIS患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平,减轻炎症反应,缩小斑块,且能降低神经功能缺损并改善预后,治疗AIS患者效果良好。但本研究仍存在一定的不足:①样本量较小,研究结果尚需增加样本量以及多中心协同以进一步证实;②参七脉心通胶囊下调hs-CRP、Lp-PLA2水平的机制尚不明确,后续尚需进行相关基础研究探索其作用机制;③本次研究局限于研究时间而未对受试者进行随访,将在进一步研究中进行长期随访。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。