基于真实世界中西医结合治疗淋巴结结核疗效观察

柳 叶,许费昀,黄子慧

(南京市中西医结合医院,江苏 南京 210014)

淋巴结结核(tuberculous lymphadenitis,TL)居于肺外结核之首,是淋巴系统最常见的疾病,中医病名为“瘰疬”,又称刀马挟瘿、老鼠疮、鼠瘘、疬串等。本病迁延难愈,容易复发,严重危害着患者的身心健康。规范的抗结核药物治疗是本病的基础治疗方案,但其具有局限性且长期服用有不良反应,使得中医内外治法的配合治疗显得尤为重要。既往随机对照研究表明中西医结合治疗可以有效增强疗效,但在单纯的试验条件之下,并不能真正反映出中西医结合治疗TL的实际临床疗效,因此,课题组对此开展了回顾性队列研究,以探究本病中西医治疗的真实临床效果,从而为临床诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1研究设计 本研究为多中心、回顾性队列的真实世界研究,采用真实世界研究模式的全样本设计方法进行数据分析,研究方案经南京市中西医结合医院医学伦理委员会审批通过(201901001)。

1.2诊断标准 西医诊断标准:参照中华医学会《临床诊疗指南:外科学分册》[1]、《现代结核病学》[2]中TL诊断标准。中医诊断标准:参照《中医病证诊断疗效标准》[3]中“瘰疬”标准。

1.3纳排标准

1.3.1纳入标准 ①符合TL诊断标准者;②临床信息、病历完整者;③签署知情同意书者。

1.3.2排除标准 ①合并其他严重原发性疾病或精神病患者;②其他任何因素影响数据收集者。

1.4一般资料 提取2017年1月—2020年1月南京市中西医结合医院、镇江市第三人民医院、淮安市第四人民医院、南通市第六人民医院4家医院门诊及病房诊治的2538例TL患者的病历及其3年随访数据,包括性别、年龄、发病部位、结核接触史、病程、临床分型、实验室检查[每月1次的肝肾功能、血常规、血沉检测数据,每3个月1次的结核感染T细胞定量检测、结核X-Pert检测、B超或CT或MR检测数据]、治疗效果等。

1.5研究方法 将中医药治疗作为暴露因素,观察起点至观察终点之间为总观察时间,患者中药累积暴露时间≥1年,或中药累积治疗时间<1年,但中药累积治疗时间≥50%的观察时间,均纳入中西医结合治疗组;中药累积治疗时间<1年且中药累积治疗时间<50%观察时间,或只服用西医抗结核药物,纳入西医治疗组。比较2组患者基线特征、治愈率(停止用药后评估)、治疗疗程、手术率(手术仅指除脓肿切开引流以外的TL根治性手术,包括但不限于病灶广泛清除术、窦道扩大切除术)、手术切口Ⅰ期愈合率、结核耐药发生率、不良反应发生率[抗结核治疗过程中可发生的不良反应包括肝肾损伤、胃肠道反应、血液系统损害(白细胞及粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血)等]、随访3年复发率。

1.6疗效评价标准

1.6.1症状疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]、《中医病证诊断疗效标准》[3]制定,主要根据肿块、窦道、全身症状等变化评估。治愈:肿块消散或窦道愈合,全身症状消失,化验指标正常,随访3个月无复发;显效:肿块或窦道缩小1/2以上,或数量减少1/2以上,化验指标正常;有效:肿块或窦道缩小或数量减少不足1/2,全身症状有改善;无效:肿块大小或数量无改善,或已酿脓或破溃,有窦道形成。

1.6.2疾病复发评判标准 ①随访期间经治疗已缩小的病灶复又增大;②已愈的手术切口化脓破溃;③身体其他部位出现新的结核病灶。符合以上任意一项则为复发,复发率=复发人数/随访人数。

1.7统计学方法 本次研究参与人员均接受专业培训,将病历及随访数据由专人规范化处理后进行录入,由另一人进行再次比对,确保数据的准确性。采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析,计数资料以构成比、发生率表示,组间比较采用2检验;计量资料采用描述,组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者基线特征 2538例患者中男917例,女1 621例;年龄(37.0±15.4)岁;病程(4.07±2.04)月;有肺结核病史或接触史者668例(26.32%);发病部位:头颈部2 355 例,腋窝175 例,腹股沟 55例;结节型413例,浸润型447例,脓肿型916例,溃疡型762例;合并基础疾病(免疫疾病如HIV感染、动脉炎、桥本甲状腺炎、风湿免疫性疾病等,恶性肿瘤,糖尿病,血液系统疾病,其他脏器结核如骨结核、脑膜结核、支气管结核等)1 320例(52.01%),其中结核为脓肿型553例(41.89%)、溃疡型491例(37.20%)。其中中西医结合治疗组1 763例,西医治疗组775例,2组患者性别、年龄、病程、发病部位、肺结核病史或接触史、结核类型、合并基础疾病情况、合并基础疾病者结核分型情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。

表1 2组淋巴结结核患者的基线情况比较

2.2总体疗效比较 中西医结合治疗组总有效1 724例(97.79%),西医治疗组总有效610例(78.71%),2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组淋巴结结核患者临床疗效比较 例(%)

2.3合并与未合并基础疾病患者中脓肿型、溃疡型治疗效果比较 合并基础疾病的患者获得脓肿型、溃疡型结核的概率大于未合并基础疾病的患者[79.09%(1 044/1 320)比52.05%(634/1 218),P<0.05],且脓肿型、溃疡型结核患者中未合并基础疾病的治愈率更高[66.72%(423/634)比59.10%(617/1 044),P<0.05];不论是否合并基础疾病,中西医结合治疗组治愈率和总有效率均明显高于西医治疗组(P均<0.05)。见表3。

表3 合并与未合并基础疾病淋巴结结核患者中脓肿型、溃疡型治疗效果比较 例(%)

2.4不同分型患者治疗相关情况及预后比较 中

西医结合治疗组各型的疗程均明显短于同类型西医治疗组(P均<0.05),但2组疗程均随分型进展而延长;2组中脓肿型与溃疡型患者的手术率均明显高于同组结节型与浸润型(P均<0.05),但2组间脓肿型与溃疡型患者的手术率比较差异均无统计学意义(P均>0.05);中西医结合治疗组中浸润型、脓肿型、溃疡型患者切口Ⅰ期愈合率均明显高于同类型西医治疗组(P均<0.05),2组结节型患者切口Ⅰ期愈合率比较差异无统计学意义(P>0.05);中西医结合治疗组各型患者的结核耐药发生率、不良反应发生率、复发率均明显低于同类型西医治疗组(P均<0.05)。见表4。

表4 不同分型淋巴结结核患者治疗相关情况及预后比较

3 讨 论

TL是由结核分枝杆菌经淋巴循环、血液循环或邻近病灶侵入淋巴结[5],引起淋巴结的慢性化脓性疾病,是肺外结核中最为常见的结核病类型。目前,临床治疗TL主要运用抗结核化学药物,需坚持早期、联合、规律、适量、全程的原则,疗程至少1年,推荐化疗方案为3HREZ/9～15HRE或3HRSZ/9～15HRE。但结核杆菌存在于淋巴结中,形成结核结节,周围有纤维组织环绕,因此抗结核药物难以穿透内部杀死结核杆菌[6],并且近年来结核杆菌的耐药性、耐多药性、广泛耐药性逐渐增加[7],因此单纯的西医治疗本病常迁延难愈,极易复发。

中医以辨证论治为基本原则,在抗结核治疗的基础上,将中医内外治相结合,早期治以疏肝理气、化痰散结;脓肿形成后滋阴降火、托毒透脓;后期破溃,治以益气养血。窦道溃疡形成者局部换药,根据创面腐肉、脓液、肉芽情况,分别法以泄毒祛腐、提脓敛疮、活血生肌等。但中医具有复杂干预、个性化治疗的特点[8],因此传统研究难以控制变量,且耗费大量人力、资金。而真实世界研究不仅具有更好的临床疗效代表性,同时也可以通过快速数据设计,实现其他多个研究目标[9];与传统对照试验相比,真实世界研究收集分析中医药真实临床数据的同时,可以有效降低样本量、节省资源,可以提供关于长期安全性的信息、药物在大量异质性人群中的有效性[10],且真实世界不干预施治过程的行为可以提高医生的积极性与患者的依从性,可以降低治疗方案实施难度。故本研究基于真实世界研究,旨在进一步验证中西医结合治疗TL的有效性,为临床应用提供更好的依据。

本研究发现,脓肿型、溃疡型结核患者占比较大,分析原因:一方面,是由于本病早期无明显疼痛及全身症状,不会影响到正常生活,患者主观容易忽略,从而未及时就医;另一方面,疾病初期,病变部位局限,药物容易经血液循环进入增殖性淋巴结内杀除病菌,清除较快;后期原发灶内的结核分枝杆菌蔓延至其他部位,病变部位累及较多并易发生破损,药物难以通过血液循环等直达病所[11]。从中医角度来看,疾病早期机体在正邪抗争,且正气尚有一争之力,但此过程往往持续时间较短,随着痨邪压制,患者气血阴阳失衡,便会出现重症表现。

本研究资料显示,合并基础疾病的患者更容易获得重症,且重症中合并基础疾病的患者疗效较差,但中西医结合治疗的疗效优于西医治疗。分析其原因:除免疫基础疾病外,合并其他基础疾病的患者一般都伴有细胞免疫异常、吞噬细胞功能抑制或其他免疫抑制,即几乎所有TL合并的主要基础疾病都与免疫有关,而机体正气与免疫功能相关[12]。当合并基础疾病时,免疫系统功能下降,各脏器功能失和,痨邪入里,病情加重。而中药成分可通过抑制结核杆菌和提高人体免疫直接或间接地改善患者症状[13],且可针对不同证型、不同体质患者选取不同中药,内服外敷,可祛除深层脓腐,起到减毒增效的作用[14]。

针对需要手术治疗的患者,与难以彻底清除复杂病灶及周围卫星灶的传统保守治疗相比,中西医结合治疗会于术前根据疾病分期、病灶范围采用中药辨证论治,使得肿块局限,减少与周围组织的粘连,从而为手术创造条件;手术治疗后,又予以中药内服外敷,益气养血,活血化瘀生肌,快速重建血运,以改善术后不适症状及并发症,促进创面愈合。本研究分析显示,中西医结合治疗组中浸润型、脓肿型、溃疡型患者切口I期愈合率均明显高于同类型西医治疗组,说明中西医结合治疗具有明显优势。

本研究还显示,中西医结合治疗组患者的结核耐药发生率、不良反应发生率、复发率均明显低于西医治疗组。①从结核耐药方面看,中药本身可通过干扰耐药菌生化代谢、改善细菌耐药性、配伍协同机体平衡等方式来抑制或消除耐药性[15]。其次,中药方剂具有药材多、成分多、靶标多等特点[16],功效成分在不同组方中存在差异[17],不易产生适应性耐药。②从相关不良反应看,抗结核药物在机体内长期代谢[18],易造成抗结核药物性肝损伤。然而根据具体情况辨证用中药,可以有效缓解此类药物带来的损害。中医认为,脏腑之间生理病理相互影响,协调共济。《临证指南医案》记载“瘰疬马刀,都是肝胆为病,病久延及脾胃……”,与瘰疬病机相结合,肝脏受损,肝胆经络脏腑联络、表里沟通,胆失和降;肝木克脾土,肝气郁结则横逆犯脾;郁而化火,则易灼伤肺阴、肾阴。故采用“滋养肝肾,兼顾脾肺”的“整体观念”治疗TL,不仅可以直接作用于肝肾形成保护,也可以有效抑制抗结核药物毒性对相关脏腑的损伤。一项分析340首抗结核化疗药肝损伤的处方研究显示,高频药物归经依次为肝、脾、心、肺、胃、胆、肾,且占比均为10%以上[19]。李东垣认为“脾胃内伤,百病由生”,脾为气血生化之源,脾和则血生,脾胃之气充足,血液系统疾病则不易发生。南京市中西医结合医院常用白术、白芍、玄参等药物,以益气健脾、养血柔肝、滋肾养阴,其中白术、白芍可以升高白细胞,增强细胞免疫功能,有效缓解血液系统损害[20]。③从疾病复发角度看,《瘟疫论》下卷记载:“凡邪所客,有行邪,有伏邪。”正气日久不复,伏邪隐匿未出,仍存在于体内伺机而发,机体在气血不足、阴阳不调时,虽然通过基础抗结核治疗暂时控制了疾病进展,但在抗结核治疗疗程不够、术后抗结核治疗方案不合理或是病灶清除不彻底等情况下[21],则极易复发;同时,现代抗结核药物治疗过程中,对于药物使用浓度、pH环境等具有较高要求,且对部分结核菌群无效[22],而中医药治疗始终注重扶正固本,“正气存内,邪不可干”,气血充盈,阴平阳秘时,邪毒便难以再侵袭机体致病。

综上所述,中西医结合治疗TL存在明显优势,相比于西医抗结核治疗更为有效和安全。但本研究由于在临床实践中开展,混杂因素较多,信息会存在偏倚;同时,研究范围仅在上述4所医院中,存在一定局限性,故以后的研究应更加注意扩大研究对象范围,以及采用更为规范严格的数据统计方法。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。