当“爱嗑瓜子”成为疾病线索

陈秀超

“95% 的高氨血症是肝硬化造成的，他这么年轻，没有肝病史，更没有肝硬化的情况，怎么会出现高氨血症？”

2023 年11 月，上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科主任医师陈立接诊了一个让他感到困惑的患者。

23 岁的刘宁（化名）不明原因地出现恶心呕吐、神志不清、反应迟钝症状，被家人就近送往医院治疗。接诊医生考虑他是高氨血症，予以降血氨等对症治疗。之后，刘宁逐渐苏醒，神志恢复，但医院却无法判断他的高氨血症因何而起。为进一步明确病因，刘宁辗转来到了陈立的诊室。

间隔5年发病

第一次见到刘宁，陈立的印象是，这个小伙子个子高高的，身体很壮实，和正常人没什么两样。因为已经在外院接受了降血氨的治疗，刘宁的神志比较清楚，能够与人正常交流。

通过询问病史，陈立了解到刘宁在5 年前也发作过一次，症状与这次发病的情况非常相似，都是起病急，突然间出现反应迟钝、神志不清。在刘宁当时就诊的医院里，医生怀疑他有脑炎之类的疾病，为他进行了多项检查，包括颅脑检查、腰椎穿刺、脊髓液检查等，却没有发现任何问题。

因为是第一次发作，病程短，且没有查出问题，刘宁和家人就没再继续深究背后的原因。直到5 年后再次发作，刘宁和家人才警惕起来：为何又会出现这种情况？病根到底是啥？

刘宁住院后，陈立所在的消化内科给出了初步诊疗方案：首先是积极对症治疗，继续开展降低血氨、保肝治疗，密切关注神志状态及指标变化，同时深度剖析病因。

“爱嗑瓜子”的背后

“ 高氨血症一般和肝病关系较大， 但患者年纪轻轻的， 没有慢性肝病、肝硬化的基础疾病， 那很可能就是代谢出了问题。”面对刘宁和家人渴盼的眼神，陈立想从另一个方向寻求突破。

为了验证这个猜想，陈立详细地询问刘宁两次疾病发作前后的共同点。除了起病急、病程短、平时和正常人无异，刘宁还提到自己两次发病前，家人都给他补充了营养，吃饭也比平时多一些。

这引起了陈立的注意。“我觉得患者的发病肯定跟吃有关系，所以我接下去又问了他一个问题：平常喜欢吃什么东西？”

聽到这个问题，刘宁的母亲条件反射般地说：“这孩子很奇怪，从小就喜欢吃零食，瓜子、花生不断。他喜欢吃这些杂七杂八的东西，就是不爱吃饭，愁死人了！”看似寻常的一句回话，引起了陈立的重视。

“这下我心里有底了，患者肯定是氨代谢出了问题，出现类似异食癖的表现。”陈立介绍说，异食癖就是人身体里缺乏某种东西，需要主动补偿，所以患者会出现一些饮食上的偏好，比如爱吃瓜子、花生等。消化内科也经常遇到一些缺铁性贫血患者，其中有些人也有异食癖，比如有人喜欢吃冰块、有人喜欢吃毛发等。

这是一种罕见病

考虑到刘宁可能存在某种特别的代谢障碍，导致血氨升高，引发代谢性脑病，消化内科医生给刘宁做了血和尿的串联质谱筛查。这是一种用于筛查遗传代谢病的检测方法，主要用于检测血液中的氨基酸、酰基肉碱和尿液中的有机酸含量。通过对这些物质的检测，筛查一些遗传代谢病。

经过几天的等待，检查结果出来了，提示瓜氨酸水平升高，尿嘧啶水平升高。这印证了陈立之前的猜测：瓜子、花生含有天冬氨酸，刘宁食用后可以纠正体内天冬氨酸缺乏的状态。

结合患者的临床病史、高氨血症、高瓜氨酸血症等特征，陈立高度怀疑刘宁患有希特林蛋白缺乏症。这是一种罕见病，患者线粒体内膜的一种名为希特林蛋白的转运蛋白缺乏，导致发病。以刘宁目前的情况，他应该属于成年瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2 型）。

基因检测证实猜想

希特林蛋白是一种转运蛋白，负责将线粒体外的谷氨酸转运到线粒体内，同时把线粒体内的天冬氨酸逆向转出，参与尿素、蛋白和核酸的合成，以及氨基酸、糖和脂的代谢。希特林蛋白缺乏时，线粒体内转出的天冬氨酸减少，尿素循环受阻，瓜氨酸蓄积，即发生瓜氨酸血症。

正常人体内，瓜氨酸与天冬氨酸结合，可形成精氨基琥珀酸。如果天冬氨酸缺乏，精氨基琥珀酸不能正常地合成，瓜氨酸就容易蓄积，导致血氨积累。大量的氨在血液中积累的时候，可能会通过血液循环进入大脑，导致患者神经系统紊乱，出现神志不清、反应迟钝等症状。

确诊希特林蛋白缺乏症，最关键的手段是基因检测。刘宁的血液样本送检一个多月后，全外显子基因检测结果提示SLC25A13 基因突变，进一步证实了希特林蛋白缺乏症的诊断。

希特林蛋白缺乏症患者喜食豆类及花生等富含天冬氨酸和精氨酸的食物，这可能与摄入此类食物可刺激尿素合成、降低血氨、改善症状有关。刘宁两次发病前都吃了大量食物，包含很多碳水化合物，而希特林蛋白缺乏症患者需要维持低碳水化合物饮食。

饮食疗法帮上大忙

基于疾病的发病机制，陈立在药物治疗的基础上，给了刘宁一个精细的饮食方案：维持低碳水化合物、高蛋白、高脂肪饮食以及补充中链脂肪饮食。

“希特林蛋白缺乏症本质上是一种遗传代谢病，患者通过基因疗法才有可能治愈。但是，基因治疗目前仍处于研究阶段，实现临床应用还有很长一段路要走。”陈立介绍说，通过饮食管理可以很好地避免疾病发作，只要不发作，患者就可以跟正常人一样生活和工作。

希特林蛋白缺乏症患者的饮食中， 蛋白质占15% ～ 25%， 脂肪占40% ～ 50%， 碳水化合物占30% ～ 40% ；患者要尽量摄取多种来源的脂肪，避免依赖动物脂肪，积极摄取更健康的脂肪。中链脂肪与普通脂肪的不同之处在于，它能直接向肝脏提供能量。一次性摄入大量碳水化合物和长时间过量摄入碳水化合物，可导致成年Ⅱ型瓜氨酸血症（CTLN2）发病。通过一段时间的饮食管理，刘宁再次到医院检查时，血氨值已经恢复正常。他过上了正常人的生活。

陈立提到， 由于希特林蛋白缺乏癥被发现的时间不长，很多人甚至连医生都不了解这种疾病，加上患者发病时的症状易与精神疾病混淆，导致临床误诊率较高。他提醒大家，对于体重正常甚至消瘦的脂肪肝患者， 又有某种异食癖的话，应注意判断其患有希特林蛋白缺乏症的可能性。

出镜专家 陈立

陈立，上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科主任医师，医学博士，硕士生导师。中华医学会肝病学分会青年委员，法国国家健康与医学研究院访问学者。长期从事慢性肝病的临床和研究工作，对疑难肝胆疾病诊治有丰富的临床经验，尤其擅长不明原因肝功能异常或黄疸的诊治。

了解一下希特林蛋白缺乏症

希特林蛋白缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，最初见于日本，近年来在中国、韩国、越南、以色列、捷克、美国和英国等地被发现，并呈现种族差异，提示疾病可能在全球范围内广泛存在，不同地区的发病率不同。

希特林蛋白缺乏症主要表现为氨代谢障碍。SLC25A13 基因编码的蛋白质被称为希特林蛋白。目前的研究表明，希特林蛋白的功能主要是作为线粒体中天冬氨酸、谷氨酸的载体。SLC25A13 基因异常可导致所编码的希特林蛋白缺乏，导致新生儿出现肝内胆汁淤积症（NICCD）或成年人出现Ⅱ型瓜氨酸血症（CTLN2）。新生儿发病主要表现为黄疸、低体重、发育迟缓等，成年人发病则表现为反复发作的精神和行为异常。

目前希特林蛋白缺乏症无法治愈，患者调整饮食结构，可以过上正常人的生活。如果不能早发现、早治疗，病情发展迅速，预后效果差。该病的患者还存在脂代谢异常情况，包括脂肪合成过多、脂肪酸氧化障碍等，可导致脂肪肝，并发肝脏肿瘤，其中大部分为肝细胞癌，不容忽视。