毒结清口服液联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤疗效观察*

许敏，曾清，程纬民，李雪萍，何艾

广西中医药大学第一附属医院血液内科，广西 南宁 530023

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）约占全部血液肿瘤的10%～15%，死亡构成占血液系统恶性疾病的1/5［1］，主要以恶性浆细胞异常增生和免疫球蛋白含量增加为主，患者多表现为骨骼疼痛、骨质疏松、高钙血症和溶血性改变等［2-3］。有研究［4］显示，MM的发生与MM细胞和骨髓基质的相互作用有关，从而导致破骨、成骨平衡失调，产生溶骨性病变。由于MM尚无法被治愈，因此如何最大程度减轻MM的复发率及治疗药物副作用，是当前研究的重点问题。中医学将MM归属“骨痹”“腰痛”“虚劳”范畴，有中医学者认为该病病机多与脾肾亏虚有关，肾精不足则骨髓不充，脾虚则气血运行不畅，受外邪侵袭后机体经络不畅，发为骨痹，治以补脾肾、解毒散结、祛瘀止痛［5］。毒结清口服液是在遵循上述治疗原则的基础上结合历代医家抗癌组方化裁而成，具有抗癌解毒、祛瘀生血、健脾补肾等功效。目前联合化疗仍是MM主要的治疗方案，其中VAD（长春新碱＋阿霉素＋地塞米松）是常用的化疗方案，但单纯使用该方案达不到预期疗效，需进行联合治疗。有研究［6］显示，毒结清口服液对MM有一定疗效，故本研究将毒结清口服液与VAD方案联合应用于MM，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性选取2015年3月至2020年3月于广西中医药大学第一附属医院治疗的82例MM患者的临床资料。依据治疗方案将患者分为联合组52例和对照组30例。联合组中男29例，女23例；年龄48～71岁，平均（65.36±6.17）岁；临床分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期35例；分型：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）21例，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）31例。对照组中男18例，女12例；年龄47～72岁，平均（64.41±6.80）岁；临床分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；分型：IgA 12例，IgG 18例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准1）符合《标准多发性骨髓瘤诊疗学》［7］中MM的相关诊断标准，中医辨证符合脾肾亏虚、毒瘀互结型［8］，并伴有腰膝酸软、脉络瘀血、瘀斑、痛有定处、肢体麻木、舌质紫暗，脉涩、沉弦、弦迟；2）经骨髓穿刺首次确诊为MM；3）预计生存期＞3个月；4）年龄18～80岁；5）主要器官功能基本正常；6）临床资料完整。

1.3 排除标准1）伴有严重系统性病变或重要脏器功能障碍；2）不耐受化疗治疗；3）对本研究涉及药物过敏；4）妊娠期或哺乳期妇女；5）合并精神疾病病史。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组采用VAD方案化疗，以28天为1个周期，每个周期的第1～4天持续静脉泵入长春新碱［深圳万乐药业有限公司，国药准字H44021772，规格：1 mg/支，0.4 mg/m2（Max≤2 mg）］和多柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024360，规格：1 mg/支，10 mg/m2）；第1～4天、第9～12天、第17～20天，静脉滴注地塞米松（河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41020330，规格：5 mg/支）40 mg。

1.4.2 联合组采用毒结清口服液联合VAD方案，毒结清口服液由广西中医药大学第一附属医院药学部制备提供［桂药制字Z01060068，规格：20 mL/支］，药物组成：土茯苓30 g，人参、黄芪、解毒草、八角莲、白花蛇舌草各20 g，补骨脂、菟丝子、白术、薏苡仕、当归、三七各15 g，川芎、蜈蚣、蟾皮、土鳖虫、蕲蛇各10 g，佛手8 g，沉香3 g。每日3次，每次20 mL，连续服用21天。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效参考《标准多发性骨髓瘤诊疗学》［7］中相关标准，完全缓解（complete remission，CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，不存在任何软组织浆细胞瘤，骨髓中浆细胞≤5%；部分缓解：血清M蛋白减少≥50%，24小时尿M蛋白减少≥90%或降至200 mg/24 h；疾病稳定（stable disease，SD）：不符合CR、PR和PD标准；疾病进展（progression of disease，PD）：血清M蛋白升高绝对值达到5 g/L，24小时尿M蛋白≥200 mg/24 h。总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.5.2 中医证候积分参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］，分别于治疗前后将患者各症状进行分级量化，主要症状包括腰膝酸冷、神疲乏力、四肢麻木、畏寒肢冷和脉络瘀血，按照症状严重程度分别计为0、2、4、6分，得分越高症状越严重。

1.5.3 肾功能分别于治疗前后检测患者血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。

1.5.4 实验室指标分别于治疗前后检测患者血红蛋白（hemoglobin，Hb）、M蛋白、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）浓度。

1.5.5 不良反应观察患者治疗过程不良反应发生情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料用［n（%）］表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效联合组总有效率为75.00%（39/52），高于对照组的56.67%（17/30），但两组比较差异无统计学意义（χ2=2.953，P=0.086）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 中医证候积分治疗后两组患者腰膝酸冷、神疲乏力、四肢麻木、畏寒肢冷和脉络瘀血证候积分均降低（P＜0.05），联合组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s）分

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s）分

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别联合组对照组例数52 30神疲乏力治疗前4.33±1.27 4.45±1.12 0.430 0.669腰膝酸冷治疗前4.08±1.15 4.11±1.30 0.108 0.914治疗后2.01±0.48*#2.50±0.71*3.723 0.000治疗后2.11±0.50*#2.67±0.66*4.336 0.000 t P四肢麻木治疗前4.56±1.66 4.63±1.58 0.187 0.852畏寒肢冷治疗前4.40±1.52 4.51±1.67 0.304 0.762脉络瘀血治疗前4.14±1.09 4.20±1.37 0.218 0.828治疗后2.20±0.65*#2.62±0.77*2.632 0.010治疗后2.15±0.54*#2.57±0.71*3.017 0.003治疗后2.07±0.46*#2.48±0.71*3.173 0.002

2.3 肾功能治疗后两组患者SCr、BUN水平均降低（P＜0.05），联合组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较（±s）

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别联合组对照组例数52 30 BUN（mmol/L）治疗前8.35±1.65 8.71±1.43 0.0998 0.3210治疗后94.63±20.78*#106.63±18.66*2.612 0.011治疗后3.70±0.72*#4.47±0.96*4.120 0.000 t P SCr（μmol/L）治疗前135.14±37.58 140.55±40.15 0.612 0.542

2.4 实验室指标治疗后，两组患者Hb水平升高（P＜0.05），M蛋白、β2-MG和LDH水平降低（P＜0.05），且联合组Hb水平高于对照组（P＜0.05），M蛋白、β2-MG和LDH水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后Hb、M蛋白、β2-MG及LDH比较（±s）

表4 两组患者治疗前后Hb、M蛋白、β2-MG及LDH比较（±s）

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别联合组对照组例数52 30 M蛋白（g/L）治疗前69.87±11.66 70.23±10.65 0.139 0.890治疗后184.08±37.61*#205.67±39.17*2.466 0.016 Hb（g/L）治疗前73.17±15.65 74.58±14.15 0.407 0.685治疗后96.21±9.85*#88.65±10.32*3.290 0.002治疗后10.41±2.75*#13.45±2.19*5.177 0.000治疗后3.29±0.94*#3.80±1.11*2.214 0.030 β2-MG（mg/L）治疗前8.48±2.16 7.88±1.82 1.281 0.204 LDH（U/L）治疗前250.14±45.17 241.66±50.12 0.787 0.434 t P

2.5 不良反应治疗期间，联合组不良反应发生率为25.00%（13/52），其中恶心呕吐7例，骨髓抑制3例，肝功能损伤2例，肾功能异常1例；对照组不良反应发生率为20.00%（6/30），其中恶心呕吐3例，肝功能损伤1例，骨髓抑制2例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.267，P=0.605）。

3 讨论

目前，MM的发病机制尚未阐明，主要考虑与成骨细胞活化受阻、破骨细胞活化增强有关，其主要特征为单克隆浆细胞恶性增殖，从而造成骨等多器官损伤［9-11］。随着医疗水平的发展，治疗药物层出不穷，综合考量患者年龄、身体状况和耐受情况等因素，目前多采用多种药物联合化疗方案［12］。由于浆细胞具有一定耐药性，化疗药物无法很好抑制浆细胞增殖，故化疗效果受限［13］。《素问·脉要精微论篇》载：“腰者肾之府，转摇不能，肾将惫矣”，明确表示肾与腰部疾病的密切联系；《黄帝内经》载：“邪之所在，皆为不足”，指出机体功能失调多因正虚亏损，正虚则气血津液运行不畅，久而内生痰饮、水湿、瘀血；先天不足则邪气内侵［14］。中医认为MM病因有三，一是正虚亏损，脾肾亏虚；二是外邪内侵；三是瘀血贯穿始终。遵循中医辨证治疗原则，针对肾虚血瘀型MM患者应以补气血、补肝肾、清热毒、化痰瘀为主治疗［15］。

毒结清口服液依据上述治则，结合临床治疗经验和古代医家治癌经验方化裁。方中人参味甘，微苦，可补五脏、安精神、开心智，主治五脏气不足，五劳七伤；黄芪味甘，气微温，可补气养血，壮脾胃，利尿消肿，固表止汗。二者合用健脾益气［16］；补骨脂性温，味辛微苦，补肾助阳，固精缩尿，化湿止泻，为治脾肾阳虚、下元不固之要药；菟丝子补肾阳、助肾阴。二者合用补肾填精壮骨［17］；白术扶植脾胃，为消食除痞要药；薏苡仕健脾除湿，主经脉拘挛，除风湿痹痛，二者配伍健脾除湿，消食和胃；当归擅长补血，三七擅长活血，二者配伍补血活血、祛瘀生新［18］；土茯苓、白花蛇舌草、八角莲清热解毒；川芎、沉香、佛手行气止痛；蜈蚣、土鳖虫、蕲蛇、蟾皮、全蝎活血、化瘀、通络。上述药物合用共奏补肾健脾、活血祛瘀、清热解毒、抗癌之功。此外，药理学研究显示人参、薏苡仕、土茯苓具有抗癌、抗肿瘤等作用，黄芪、菟丝子可增强机体免疫力等［18］。

本研究结果显示，治疗后联合组各中医证候积分、SCr、BUN、M蛋白、β2-MG、LDH水平均低于对照组（P＜0.05），Hb水平高于对照组（P＜0.05），表明毒结清口服液联合VAD方案可有效缓解患者临床症状，改善各项实验室指标和肾功能。两组不良反应发生率比较无明显差异（P＞0.05），表明该治疗方案具有一定安全性。