白虎二至汤治疗热盛阴虚型糖尿病肾病Ⅲ期临床观察*

王国玉 姜 敏 刘馨心 马思懿 黄博臻 宋姗姗

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最危险的并发症,起病隐匿,微量白蛋白尿是DKD的早期临床表现,进入大量蛋白尿期,进展为终末期肾病的速度大约为其他肾脏病变的14倍。研究发现,中国DKD患者占终末期肾病的13.3%,接受透析治疗的DKD患者5年生存率仅为50%,且透析治疗费用较高,严重影响了患者的生活质量[1]。尽管现有的西医治疗措施可有效改善DKD患者血压、血糖及血脂等多项危险因素,却无法有效遏止该病的进展恶化。对早期DKD进行早诊断、早治疗,可有效延缓甚至逆转DKD的发生发展。

DKD属于中医学“消渴、水肿、关格”的范畴,其病机是本虚标实,在标主要为燥、湿、瘀、痰等病理因素与热邪相互搏结,在本主要为气阴两虚、肝肾不足。丘立富等[2]通过对DKD中医证候文献整理发现,最常见的正虚证候以气阴两虚为主,其次为阴虚内热。在中医治未病理念下,以中医辨病与辨证相结合干预2型糖尿病早期肾病可取得很好疗效,是中医干预的优势阶段,故本研究选用具有益气清热滋阴之功效的白虎二至汤,观察其治疗热盛阴虚型糖尿病肾病Ⅲ期的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2022年9月—2023年9月北京世纪坛医院收治的66例DKD患者,随机分为对照组和治疗组,各33例。2组患者的年龄、性别病程等一般基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经伦理委员会评审通过,且患者均知情同意。

表1 2组患者基线资料比较 (例,

1.2 诊断标准西医诊断标准:依据《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3],除24 h内因运动、心力衰竭、感染、显著高血糖或高血压病引起的尿蛋白排泄升高者外,符合以下条件诊断为DKD早期(Ⅲ期):①明确的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)病史;②持续性微量白蛋白尿:尿白蛋白/肌酐比(UACR)正常为男性2.5～30.0 mg/mmol或22.1～262.2 mg/g;女性3.5～30.0 mg/mmol或30.94～265.2 mg/g。3个月内重复检测晨尿或随机尿样的UACR,若3次检测有2次UACR升高,并在排除感染等其他因素后可诊断为微量白蛋白尿。中医诊断标准:参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]及《糖尿病肾病中医防治指南》[5]的诊断标准,结合临床表现,符合以下症状可诊断为热盛阴虚证:主症:咽干口燥、渴喜冷饮、手足心热、心烦畏热、舌红苔黄或舌红苔少、脉滑细数或细弦数;次症:神疲乏力、腰膝酸痛、两目干涩、眩晕耳鸣、多食易饥、溲赤便秘。

1.3 纳入标准①符合T2DM诊断标准。②符合DKD诊断标准,DKD疾病分期为Ⅲ期。③年龄18～75周岁,男女不限。④符合热盛阴虚证。⑤筛选时糖化血红蛋白(Hemoglobin A1C,HbA1c):5.8%～10%;血压<160/110 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa);三酰甘油<5.7 mmol//L;采用符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]的标准治疗方案,达到指南建议的综合控制目标。⑥签署知情同意书。

1.4 排除标准①除DKD外其他原因导致的尿微量白蛋白排泄率增高者。②近6个月内有严重心血管事件或急性病史者。③存在充血性心力衰竭Ⅰ～Ⅳ级者。④近4周内有严重感染病史者。⑤对研究中使用药物过敏或有严重过敏体质者。⑥处于妊娠期或哺乳期者。以上排除标准旨在确保参与者的安全,并减少可能影响研究结果的混杂因素。

1.5 方法

1.5.1 治疗方法对照组:采用缬沙坦胶囊治疗。缬沙坦胶囊[天大药业(珠海)有限公司,国药准字H20030777,规格:80 mg]口服,80 mg/d,治疗12周。

治疗组:在对照组治疗基础上加用白虎二至汤口服。组方:生石膏20 g,知母10 g,炙甘草6 g,女贞子9 g,墨旱莲9 g,人参9 g,黄连6 g。白虎二至汤口服颗粒由北京康仁堂药业有限公司提供,每日2袋,早晚饭后温水冲服,治疗12周。

1.5.2 观察指标①UACR于治疗前和治疗后3个月留取尿液标本;空腹血糖(Fasting blood glucose, FBG)、餐后2 h血糖(2 h Postprandial blood glucose,2 h PG)、HbA1c、血肌酐(Serum creatinine,Scr)及尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)。②治疗前后分别进行中医证候积分量表评测。中医证候根据主症和次症的不同分别赋予不同分值,其中主症按无、轻、中、重分别赋分0、2、4、6分,次症按无、轻、中、重分别赋分0、1、2、3分,舌苔热象按无、轻、重赋分0、1、2分,根据典型脉象的有无赋分2、0分。

1.5.3 疗效判定标准证候疗效判定标准[4]:①显效:临床症状及体征显著改善,且中医证候积分减少≥70%;②有效:临床症状及体征均较前有好转,且证候积分减少≥30%;③无效:临床症状及体征均无明显改善,或甚至加重,证候积分减少<30%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较治疗后,对照组的总有效率低于治疗组总有效率,差异具有统计学意义(P<0.05)。说明治疗组的疗效优于对照组。见表2。

表2 2组患者疗效比较 (例,%)

2.3 2组患者中医证候积分比较治疗后,2组患者的中医证候积分较治疗前明显降低(P<0.05),且治疗组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者中医证候积分比较 (分,

2.4 2组患者UACR BUN Scr比较治疗后,2组的UACR、BUN、Scr均较治疗前有明显降低(P<0.05),且治疗组的UACR、BUN、Scr水平较对照组下降明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者UACR BUN Scr比较 (例,

2.5 2组患者血糖指标比较治疗后,2组患者的2 h PG、HbA1c以及治疗组的FBG均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);对照组的FBG低于治疗前,但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,治疗组的FBG、2 h PG、HbA1c均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者血糖指标比较 (例,

3 讨论

DKD发病机制复杂,目前多认为DKD与血流动力学障碍和代谢紊乱关系密切。有研究证明,氧化应激、炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活过程在DKD发病过程中起到重要作用[6]。

DKD归属于中医学“消渴、水肿、关格”范畴,《素问·阴阳别论》载:“二阳者,谓之消”,邪热是DKD的始动因素,阳明胃肠是其始发之地。早期DKD以阳明燥热、耗气伤阴为证型特点。早期DKD的临床表现中,患者通常表现出多饮多尿、口干口苦、倦怠乏力以及舌燥便干等症状,这符合阳明燥热,损伤阴液的表现。胃赖脾阴之濡润,脾虚则致胃热,温煦濡润失序,中焦运化失常,加之饮食不节,恣食肥甘厚腻,胃火亢逆,耗伤阴液,胃火愈炽,阴液愈伤,发为消谷则善饥。胃火炽盛日久灼伤肺阴,肺失宣降,水道失其通调,津液难以布散,以致患者渴饮无度,发为消渴。病程日久灼耗肾水,耗伤气阴,阴损及阳,肾脏难以固摄精微,致其外泄,患者出现小便尿浊如脂。此外,脾胃亏虚,失其运化,导致水谷精微输布失常,同时与热邪搏结,壅滞煎炼化毒,下损肾体,使肾络不荣,加重精微外泄之势,脏腑阴阳不和,发为早期DKD。

白虎二至汤主要由白虎人参汤加减合二至丸组成,具有益气清热滋阴之功效。方中生石膏具有清热泻火止渴之效;知母可增强清热之用,又能滋阴润燥生津;辅以人参、炙甘草益胃生津;墨旱莲、女贞子补养肝肾之阴;加用黄连增强清热燥湿之效。药理研究表明,白虎汤展现出多方面的药理作用,包括降低血糖、调节血脂、抗炎、解热以及抑菌等,特别在治疗燥热伤津引起的T2DM患者中疗效表现尤为显著[7,8]。前期动物实验揭示了白虎汤对于代谢调节的复杂机制,主要围绕白虎汤在激活胰岛素受体底物-1/磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路方面的作用,显示其对于降低血糖和血脂水平的潜在效能,此外,白虎汤还能抑制血清中炎症因子的表达,并调节肝脏脂质代谢相关基因的表达,改善大鼠胸主动脉血管组织病理改变和血管重构[9]。这为白虎汤在糖尿病及其并发症治疗中的应用提供了实验依据,并为进一步的临床研究奠定了基础。白虎加人参汤可改善DM患者糖脂代谢、胰岛素抵抗,同时可抑制炎症反应、抗氧化应激[10]。二至丸中含有的众多活性成分,如伞形花内酯、齐墩果酸、熊果酸、特女贞苷和蟛蜞菊内酯等,可被吸收进入血液并转运至肾脏,这些成分构成了二至丸治疗DKD作用的重要物质基础[11]。黄连可降低高脂饮食诱发的糖尿病大鼠DKD中的血清单核细胞趋化蛋白-1和结缔组织生长因子水平,并抑制肾核因子-κB表达来减轻潜在的肾损伤[12]。

本研究结果表明,白虎二至汤治疗热盛阴虚型DKD Ⅲ期患者,可稳定调节血糖,明显改善DKD患者UACR、BUN、Scr等肾功能损害相关指标,同时显著控制DKD患者临床症状,中西医联合治疗效果更能提高疗效。但该研究目前纳入的样本量较少,可能存在部分患者服用西药控制不佳等情况,仍需进一步大样本临床研究验证,同时也需通过基础试验进一步明确其作用机制。