清热生肌膏对乳腺癌改良根治术后急性放射性皮炎的影响*

杨文博 尹晓明 杨洪娟 吴 超 杜 强 薛绍鸥 冯娜娜 孙云川

2020年全球癌症数据显示,乳腺癌成为全球第一大癌症[1]。放疗是乳腺癌重要的治疗方法[2],而术后放疗常见的不良反应是急性放射性皮炎[3]。如果发生严重的放射性皮炎,不仅影响患者生活质量,而且会导致放疗中断,影响治疗效果。

目前,虽然治疗急性放射性皮炎的方法较多,但国内尚未形成防治指南和规范。评价急性放射性皮炎的方法有美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的急性放射性损伤分级标准,此标准基于医生的客观评价,不能完全反映患者主观感受。急性放射性皮炎反应评估量表(RISRAS)既兼顾医生的客观评价,亦能反映患者主观感受,但需要患者的高度配合,临床使用不便[4-6]。本研究采用RTOG急性放射性损伤分级标准和中医症状评分,从医生角度客观评价皮炎程度,并通过视觉模拟评分法(VAS)评价瘙痒、疼痛[7],运用清热生肌膏防治乳腺癌术后放疗导致的急性放射性皮炎,观察其疗效及安全性,改善患者的生活质量,为临床探寻有效的治疗方法及简便易行的评价方法,现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月—2020年10月河北省沧州中西医结合医院进行乳腺癌改良根治术后放疗的女性患者100例,均经病理学检查明确诊断为乳腺癌。采用投币法随机分为治疗组50例和对照组50例。2组患者在年龄、肿瘤分期、ECOG评分等基线情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究方案经河北省沧州中西医结合医院伦理委员会审查通过。

表1 2组患者一般资料比较 (例,

1.2 诊断标准采用RTOG评分标准对照射野皮肤进行皮炎分级[8]。中医学目前多认为,放射治疗与中医燥热之邪致病相关,放射治疗后患者多表现口干、咽干、鼻腔干涩,皮肤干燥、红斑,舌红、少苔,脉弦细数,符合与中医六淫燥热之邪致病的表现,为燥热伤阴的表现,故认为放射线为燥热邪气。伤于皮肤则表现为放射性皮炎[9]。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:①乳腺癌改良根治术后需要放疗者;②患者或其授权人签署知情同意书;③首次接受放射治疗者;④放疗区域无破溃感染者;⑤年龄在18岁以上者,只限女性;⑥预计生存期在3个月以上者;⑦ECOG评分0分或1分者;⑧非过敏体质者。排除标准:①有严重的心、肺等重要脏器功能障碍;②妊娠或哺乳期妇女;③放疗区域存在破损感染;④皮肤严重过敏;⑤不能配合或参加其他临床研究。

1.4 治疗方法

1.4.1 放疗方法2组均采用6MV-X线调强适形放疗,放疗设备为Elekta Synergy医用直线加速器,处方剂量50 Gy/2 Gy/25 f,5次/周,靶区范围包括锁骨上区域及胸壁区域。

1.4.2 护理方法医护人员放疗前对患者进行放疗知识宣教,进行严格皮肤护理:保持照射区域内皮肤清洁,穿柔软、宽松的棉质内衣;避免穿戴粗糙衣服和装饰品,避免搔抓照射区域内皮肤,避免照射区域内皮肤直接暴露于阳光下,尽量避免汗出;照射区域内皮肤忌用胶布、酒精等刺激性药物粘贴或涂抹,忌用粗糙布料擦拭等。

1.4.3 给药方法2组于首次放疗即给予干预治疗。对照组仅给予常规护理措施。治疗组常规护理措施基础上给予清热生肌膏均匀涂抹放疗区域,无菌纱布覆盖,涂抹范围超出放疗区域1 cm,厚度适中,2次/d,间隔6 h,并给予直至放疗结束后1周。清热生肌膏组方为:金银花20 g,连翘20 g,蒲公英20 g,生黄芪20 g,玄参20 g,当归15 g,冰片10 g。上述中药饮片粉碎成细末,用凡士林调成25%膏剂,紫外线照射消毒0.5 h,密封保存备用。

1.5 观察指标2组患者均由基线开始观察,直至放疗结束后1周,每天评估皮损变化,同一研究对象的研究过程均由同一位医务研究人员完成。

1.5.1 皮损变化观察并记录患者出现急性放射性皮炎的时间,发生皮炎的程度(以皮炎发生最严重时的程度定为皮炎程度)以及皮损愈合情况。急性放射性皮炎分级标准[8]0级:无变化;I级:滤泡样暗红色斑,脱发,干性脱皮,出汗减少;II级:触痛性或鲜红色红斑,片状湿性脱皮,中度水肿;III级:皮肤皱褶以外部位融合的湿性脱皮,凹陷性水肿;IV级:溃疡、出血、坏死。治疗有效性评定标准,临床痊愈:皮损愈合,表面光滑,肤色变浅并向正常肤色接近,疼痛消失;有效:皮损大部分愈合,边缘有新生皮肤组织爬生,渗出减少,疼痛减轻;无效:用药后症状无明显减轻。

1.5.2 皮肤红斑中医症状积分根据放疗后皮肤红斑损伤的程度,无、轻度、中度、重度分别计为0、1、2、3分,记录患者发生皮肤红斑最高中医症状积分[10]。

1.5.3 瘙痒 疼痛评分采用VAS评估患者瘙痒、疼痛程度,总分为 0～10 分,分数越高则瘙痒、疼痛程度越严重。采用正面有0和10之间游动的标尺,背面有0～10数字的视觉模拟评分尺,患者移动标尺主观打分,医生在尺的背面看到具体数字,精确到毫米,记录具体评分,每周评价1次,共6次。

1.5.4 IL-6水平在治疗前和治疗结束1周分别检测2组患者血清白介素6(IL-6)表达水平,观察其变化。

1.5.5 安全性评估观察并记录患者治疗期间出现皮肤感染、过敏等不良反应以及治疗前后血常规、肝肾功能、心电图等指标。

2 结果

2.1 急性放射性皮炎发生时间治疗组发生急性放射性皮炎的时间为6～11 d,中位时间8 d,对照组发生急性放射性皮炎的时间为8～14 d,中位时间10 d,治疗组发生急性放射性皮炎的时间晚于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者急性放射性皮炎时间比较

2.2 急性放射性皮炎发生程度2组比较,治疗组发生急性放射性皮炎程度较对照组轻,差异有统计学意义(χ2=9.263,P<0.05)。见表3。

表3 2组患者急性放射性皮炎发生程度比较 (例,%)

2.3 放疗所致皮肤红斑情况治疗组放疗所致皮肤红斑中医症状评分明显轻于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者放疗所致皮肤红斑中医症状评分比较 (例,%)

2.4 放疗所致瘙痒 疼痛VAS评分2组患者瘙痒评分随着时间的推移而增加,治疗组瘙痒评分从第1周的(0.15±0.09)分增加到第6周(2.42±0.10)分,对照组瘙痒评分从第1周的(0.22±0.12)分增加到第6周(3.60±0.11)分。治疗组和对照组瘙痒评分估计的边际均值分别为(1.34±0.01)分和(2.08±0.02)分,治疗组较对照组可显著降低放疗所致的瘙痒(Waldχ2=1198.123,P<0.01)。见图1。

图1 瘙痒VAS评分

2组患者疼痛评分随着时间推移而增加,治疗组疼痛评分从第1周的(0.13±0.09)增加到第6周(2.13±0.13),对照组疼痛评分从第1周的(0.20±0.10)增加到第6周(3.13±0.11)。治疗组和对照组疼痛评分估计的边际均值分别为(1.14±0.01)和(2.08±1.74),治疗组较对照组可显著降低放疗所致的疼痛(Waldχ2=1547.804,P<0.01)。见图2。

图2 疼痛VAS评分

2.5 皮肤损伤愈合情况2组患者放疗结束1周后,治疗组较对照组痊愈例数明显多于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗急性放射性皮炎疗效比较 (例,%)

2.6 IL-6治疗后,2组IL-6表达水平明显降低(P<0.01),且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。见表6。

表6 2组患者IL-6比较

2.7 安全性2组患者研究结束均未出现皮肤过敏、感染等,血常规、肝肾功能、心电图等安全性指标均未见明显异常。

3 讨论

乳腺癌改良根治术后放疗是乳腺癌全程治疗中的重要治疗方法,其常见的不良反应是急性放射性皮炎。目前临床中多采用西药或中药治疗为主,西药以三乙醇胺乳膏、重组人表皮生长因子[11,12]等应用较多,中药多以自拟中药制剂为主,如加味四妙勇安油外涂[13]等。急性放射性皮炎表现为皮肤干燥、汗出减少、红斑、瘙痒、疼痛甚至溃疡等。《素问·阴阳应象大论》云:“燥胜则干”,刘完素的《素问玄机原病式》亦云:“诸涩枯涸,干劲皴揭,皆属于燥”,中医认为放射线属于燥热邪气,长期照射出现伤阴的表现,燥热之邪侵于皮肤,津液耗灼而皮肤干燥,汗出减少;热入营血,血热交结,可见皮肤红斑;日久燥热邪气致使津液耗伤可见瘙痒;血热伤及经络,经络不通而灼痛。

急性放射性皮炎可归为中医“烧烫伤”范畴,清代吴师机在《理瀹骈文》中云: “外治之理,即内治之理,外治之药,亦即内治之药,所异者,法耳……凡汤丸之有效者,皆可熬膏”,《疡科纲要》亦云:“疮疡为病,发见于外,外治药尤为重要;凡轻浅之证,专恃外治,固可收全功;而危险大疡,尤必赖外治得宜,交互为用,此疡医之学”。故而中医临床中较多采用中药外用治疗急性放射性皮炎,以清热解毒、养阴生肌、凉血活血为法,自拟清热生肌膏,方由金银花、连翘、蒲公英、生黄芪、玄参、当归、冰片组成。此方由经典方剂四妙勇安汤加减化裁而来,由内服汤剂改为外用膏剂。金银花为疮痈要药,清热解毒、消散痈肿,有显著的抗菌消炎、抗氧化、局部镇痛等作用[14]。《黄帝内经素问》云:“诸痛痒疮,皆属于心”,连翘归心经清心火,解毒散结消肿,为疮家圣药。蒲公英清热解毒、消痈散结、清利湿热。生黄芪生肌敛疮、托毒外出,具有免疫调节活性,常用于治疗炎症[15]。玄参清热凉血、滋阴解毒,直凉营血之热。当归养血活血、活血通脉而止痛。冰片不仅能清热止痛、消肿生肌,且味辛走窜,具有良好的透皮作用。

本研究中治疗组给予清热生肌膏外涂联合常规护理,对照组给予常规护理。结果显示治疗组发生急性放射性皮炎的时间显著晚于对照组。治疗组患者发生急性放射性皮炎的程度多为I级,对照组患者发生急性放射性皮炎的程度多为I级和II级,治疗组发生急性放射性皮炎的程度明显轻于对照组,且2组均未发生IV级以上严重皮炎,提示清热生肌膏具有预防急性放射性皮炎的作用。本研究分别采用红斑中医症状评分及瘙痒、疼痛VAS评分进行客观和主观评价,减小因单一评价导致的偏差,VAS标尺操作简便,患者根据主观感受滑动标尺即可得出相应评分,更能充分评价患者本人真实感受。治疗组放疗所致皮肤红斑最高中医症状评分1～2分,无3分患者,对照组放疗所致皮肤红斑最高中医症状评分1～3分均有,以2分、3分为主,出现重度红斑,清热生肌膏能明显减轻发生红斑的程度,具有一定防治皮炎的作用。放疗过程中2组患者瘙痒、疼痛VAS评分均随着时间的推移而增加,结果分析治疗组得分均低于对照组,可显著降低放疗所致的瘙痒、疼痛,能明显改善患者主观不适。无论是主观或是客观评价治疗效果,治疗组均优于对照组,能明显改善患者的生活质量。2组患者于放疗结束后1周进行疗效评价,治疗组痊愈例数明显多于对照组,清热生肌膏具有治疗急性放射性皮炎的作用。

IL-6是由活化T细胞、B细胞以及巨噬细胞分泌的促炎性因子,具有促进巨噬细胞和T细胞分化,诱导急性时相关反应蛋白产生等作用。放射线可刺激表皮角质细胞和朗格汉斯细胞的信号传导通路,上调部分细胞因子,可促进炎性细胞的浸润、聚集和释放炎性介质,从而影响皮肤细胞中IL-6等白细胞介素家族,促进炎症反应的发生。研究表明,IL-6在皮肤感染、烧伤及放射性皮炎方面有重要应用价值[16-18]。治疗组治疗后IL-6较治疗前表达水平明显降低,也明显低于对照组治疗后水平,其机制可能为抑制炎性细胞因子释放,减轻皮炎发生程度,2组患者研究结束时均未出现皮肤过敏、感染等严重并发症,且安全性较好。

综上所述,清热生肌膏具有一定的防治急性放射性皮炎的作用,延缓皮炎发生及降低皮炎程度,能够改善患者生活质量,今后研究工作中,将进一步开展动物试验研究,进一步深入探索防治作用机制。