自拟水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗儿童难治性肾病综合征临床观察*

齐莎莎 孟凡威 张国伟 张旭亚

难治性肾病综合征(RNS)系指确诊肾病综合征后给予足量激素治疗,病情未能缓解而出现激素依赖、频繁复发等不良情况,使得临床治疗难度变大[1]。儿童作为此疾病的常见患病群体,如不能采取及时有效的治疗方案,可严重损害肾功能,进展为终末期肾病,不利于患儿生长发育[2]。目前,对儿童RNS的治疗多采用药物治疗,常联合使用激素、免疫抑制剂等[3]。近些年有研究证实吗替麦考酚酯治疗儿童RNS有效[4,5]。吗替麦考酚酯为麦考酚酸的酯类前药,属于免疫抑制剂,其治疗儿童RNS的有效性是毋庸置疑的[6]。尽管激素、免疫抑制剂等联合治疗儿童RNS有效,但长期用药往往伴随明显不良作用,因此,亟需优化用药方案。中医学将此病归为“水肿”等范畴,以中医药辅助治疗儿童RNS能弥补单纯西医用药方案的不足,提高用药安全性、减轻病情[7]。针对脾肾阳虚型儿童RNS的病机特点,宜秉遵循健脾益肾、温阳利水的治则,故该研究拟以水陆二仙丹辅助治疗脾肾阳虚型儿童RNS。水陆二仙丹出自《洪氏集验方》,本方药仅二味(芡实、金樱子),二药协同能健脾固肾。水陆二仙丹辅助治疗脾肾阳虚型儿童RNS主攻其脾肾亏虚的根本病机。本研究观察了水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗脾肾阳虚型儿童RNS的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年3月—2022年3月河南大学附属第一医院收治的脾肾阳虚型RNS患儿80例,按照随机数字表法分为对照组与研究组各40例。对照组男27例,女13例;年龄3～14岁,平均(9.27±2.26)岁;病理类型属于激素依赖型4例、激素耐药型12例、频繁复发型24例。研究组男30例,女10例;年龄3～14岁,平均(8.91±2.19)岁;病理类型属于激素依赖型6例、激素耐药型13例、频繁复发型21例。比较2组的性别、年龄、病理类型等一般资料,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准西医诊断标准:依据《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[8]。中医辨证分型诊断标准:依据《中医内科常见病诊疗指南:西医疾病部分》[9]中脾肾阳虚型RNS的诊断标准,主症见畏寒肢冷、腰膝酸软、面身浮肿、食少纳呆;次症见面色晄白、神疲乏力、夜尿清长、大便溏稀,舌脉象见舌淡有齿痕、脉沉弱。主症2项加次症2项,再结合舌脉象即可诊断。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:①确诊RNS;②年龄3～14岁;③患儿监护人知情同意。排除标准:①对研究涉及药物存在用药禁忌;②精神障碍;③泌尿生殖系统畸形;④肾肿瘤、结核。

1.4 方法2组均给予泼尼松片(河南润弘制药股份有限公司,国药准字H41020342,规格:5 mg)、他克莫司胶囊(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20083039,规格:1 mg)等治疗诱导尿蛋白转阴。对照组:在诱导尿蛋白转阴后叠加吗替麦考酚酯(海南先声药业有限公司,国药准字H20213150,规格:0.25 g)维持治疗,持续1年。①泼尼松片遵循“起始足量、逐渐减量、长期维持”的用药原则,直至减停或最小有效剂量口服维持用药;②他克莫司胶囊遵循“逐渐减量”的用药原则,直至减停;③吗替麦考酚酯20 mg/(kg·d)。研究组在对照组基础上加用水陆二仙丹,持续1年,水陆二仙丹由河南大学第一附属医院药剂科负责配制,芡实与金樱子按照1∶1的比例配伍,研磨成粉末状,再熬制成膏,拌和制成丸。6 g/次,2次/d,盐汤送服。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效依据《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[8],完全缓解:血生化、尿检查完全正常;部分缓解:晨尿蛋白+或++、水肿消失、血清白蛋白>25 g/L;未缓解:晨尿蛋白+++及以上。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.5.2 中医证候疗效参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10],临床痊愈:中医症状总积分减少≥95%;显效:95%>中医症状总积分减少≥70%;有效:>70%中医症状总积分减少≥30%;无效:中医证候积分减少<30%。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5.3 中医症状积分主症按照程度分为无、轻、中、重,分别记以0、2、4、6分;次症按照程度分为无、轻、中、重,分别记以0、1、2、3分;舌脉象按照是否好转记以0、3分,将主症、次症、舌脉象得分相加得出总积分。

1.5.4 肾功能治疗前后,空腹抽肘静脉血3 ml,3000 r/min离心10 min,分离血清,利用全自动生化分析仪(AU640,日本Olympus)检测血肌酐、尿素氮、白蛋白;同时收集24 h尿液,利用尿液分析仪(KNF-100,购自扬州市凯达医疗设备有限公司)测定24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)。

1.5.5 血脂指标治疗前后,利用全自动生化分析仪(AU640,日本Olympus)检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。

1.5.6 炎症指标治疗前后,空腹抽肘静脉血3 ml,3000 r/min离心10 min,分离血清,以酶联免疫吸附法检测白细胞介素(IL)-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

1.6 统计学方法数据分析使用SPSS 23.0软件进行。服从正态分布的计量资料用均数±标准差表示,行t检验;计数资料用率(%)表示,行卡方检验;等级资料用率(%)表示,采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效研究组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 (例,%)

2.2 中医证候疗效研究组中医证候疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者中医证候疗效比较 (例,%)

2.3 中医症状积分治疗后,2组的中医症状积分低于治疗前(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者中医症状积分比较 (分,

2.4 血肌酐 尿素氮 白蛋白 24 h-UTP治疗后,2组的血肌酐、尿素氮、24 h-UTP低于治疗前(P<0.05),白蛋白高于治疗前(P<0.05),且研究组的血肌酐、尿素氮、24 h-UTP低于对照组(P<0.05),白蛋白高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血肌酐 尿素氮 白蛋白 24 h-UTP比较 (例,

2.5 血脂指标治疗后,2组的TC、TG低于治疗前(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者血脂指标比较

2.6 炎症指标治疗后,2组的IL-6、IL-17、TNF-α低于治疗前(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者炎症指标比较

3 讨论

中医学依RNS的典型症状等,可将其归为“水肿、虚劳”等范畴。基于古代医家对儿童RNS的认识与治疗经验,可明确其病因与脏腑虚损有关。儿童先天禀赋不足,邪气乘虚侵袭,则卫外藩篱不固。《诸病源候论·水病诸侯》载:“水肿无不由脾肾虚所为,脾肾虚则水妄行,盈溢皮肤而令身体肿满”。《景岳全书·肿胀》记:“凡水肿等证,乃肺、脾、肾三脏相干之病。盖水为至阴,故其本在肾……水唯畏土,故其制在脾”。结合这些医籍可进一步明确其病机关键在于脾肾阳虚,临床治疗宜谨守病机,遵循健脾益肾、温阳利水之治则,遂提出水陆二仙丹辅助治疗脾肾阳虚型儿童RNS。

水陆二仙丹出自《洪氏集验方》,金樱子长于山上,芡实生长在水中。因二者的生长环境不同,故名水陆二仙丹。金樱子首载于《蜀本草》,“性平、味酸涩,归肾、膀胱、大肠经”。《医学入门》言:“金樱子,燥脾益肾止遗精,和血调脏治痢泻……疗脾泻下痢,止小便利,涩精气,久服养精益肾,调和五脏”,证实此味中药有益肾作用,故适用于肾脏疾病治疗。芡实首载于《神农本草经》,“味甘、涩、平,归肾、脾经”,《本草从新》称:“补脾固肾,助气涩精。治梦遗滑精,解暑热酒毒,疗带浊泄泻,小便不禁”。肯定了此味中药的补脾固肾之功。本研究结果提示了水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗脾肾阳虚型儿童RNS可提升临床疗效、中医证候疗效,减轻中医症状。两药配伍合法有制,协同能健脾固肾,正投脾肾阳虚型儿童RNS的病机特点,可显著提高脾肾阳虚型儿童RNS临床治疗的精准性,故能获佳效。此外,两味中药药性平和,能长期使用,缓缓调补。

RNS的典型症状为“三高一低”,即大量高蛋白尿、高脂血症、高度水肿、低蛋白血症[11]。本研究结果发现水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗脾肾阳虚型儿童RNS,可调节血肌酐、尿素氮、白蛋白、24 h-UTP与血脂紊乱。猜测可能是由于水陆二仙丹治疗脾肾阳虚型儿童RNS坚持治病求本,从病因入手,金樱子、芡实两味中药配伍能起到健脾固肾之功,故能改善肾功能,使其正常运行。程金生等[12]发现金樱子多糖能调节血脂紊乱,具有降血脂作用。槲皮素是中药金樱子的重要有效成分,张明康等[13]通过动物实验研究发现槲皮素能减轻肾损伤,起到肾脏保护作用。

炎症反应是儿童RNS发生、病情进展的另一重要机制。本研究通过观察2组治疗前后的部分炎症指标的血清水平变化,证实水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗脾肾阳虚型儿童RNS,确能减轻炎症反应。一项动物实验研究发现,金樱子乙醇提取物对系膜增生性肾小球肾炎大鼠肾脏损伤具有保护作用,这种作用可能通过抑制NLRP3炎性小体通路,进而抑制通路介导的促炎性因子表达,有效缓解肾损伤[14]。朱煜冬[15]研究表明,芡实超微粉的重要活性成分多酚类等能减轻2型糖尿病小鼠的炎症反应,有效调节PI3K/AKT/mTOR信号转导通路,进而保护糖尿病诱发的糖尿病肾病下的肾脏结构和功能。由此可见,抑制炎症反应或为水陆二仙丹治疗脾肾阳虚型儿童RNS的作用机制之一。

综上所述,水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗脾肾阳虚型儿童RNS可提升临床疗效、中医证候疗效,改善肾功能与血脂紊乱,减轻中医症状、炎症反应。因研究条件与人力的限制,本研究纳入儿童RNS病案仅80例,样本量较小,且未能进行安全性评价及长期随访,在今后的研究中应通过开展大样本量、长随访周期、多中心的前瞻性研究,进一步分析水陆二仙丹联合吗替麦考酚酯治疗脾肾阳虚型儿童RNS的有效性与作用机制,为中医药治疗脾肾阳虚型儿童RNS提供理论依据,也为将来采用中西医结合方法治疗儿童RNS的其他证型提供参考。