中医药治疗复发性口腔溃疡用药规律分析

袁 颖 袁伟琛 吕永琪 张杰翔 都桂娜

复发性口腔溃疡(Recurrent oral ulcer, ROU)是临床最常见的口腔黏膜疾病,可出现于口腔黏膜的任何部位,又称为复发性阿弗他溃疡、复发性口疮、复发性阿弗他口炎等。其病因主要有感染、免疫系统异常、遗传、营养不均衡等,以反复发作的口腔黏膜疼痛、舌乳头萎缩及不规则发红为主要临床表现,常用的治疗药物有维生素、抗生素、皮质激素、免疫药物及中医药治疗[1,2]。其药物治疗虽取得了一定疗效但仍有易复发、不良反应大等问题。中医药因其病因病机、辨证分型及治则治法多样,尚未达成治疗的统一标准,故本研究通过挖掘中医药治疗ROU的用药经验及规律,以期为ROU其临床治疗提供借鉴和参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源以“复发性口腔溃疡、复发性口疮、复发性阿弗他溃疡、复发性阿弗他口炎、中医经验”为主题词,“复发性口腔溃疡or复发性口疮or复发性阿弗他溃疡or复发性阿弗他口炎and中医经验”为关键词,检索1995年1月1日—2023年1月31日中国知网(CNKI)数据库中的中医药治疗ROU的医案。

1.2 纳入标准①符合ROU的中西医诊断,诊断标准见西医《口腔黏膜病学》[3]与中医《消化系统常见病复发性口腔溃疡中医诊疗指南(基层医生版)》[4];②内服中药汤剂,治疗后患者症状消失;③患者的主诉、病史、症状及用药信息完整。

1.3 排除标准①未涉及临床医案的研究;②中成药及中医外治法;③合并心血管病、肝肾系统及肿瘤系统等重大疾病。

1.4 数据清洗与处理共纳入115篇文献,得到192个中药处方,将中药处方录入到Excel中建立数据库,按照《中华人民共和国药典》[5]及《中药学》[6]进行数据清洗,统一中药名称,如“八月札”统一为“预知子”,“姜半夏、法半夏、清半夏”统一为“半夏”。后将数据批量导入古今医案云平台(V 2.3.5)。

1.5 统计分析通过平台统计分析模块进行中药频次、性味归经、功效分析,用关联规则进行中药药对分析,用聚类分析及复杂网络分析对中医药治疗ROU的组方及用药规律进行分析。

2 结果

2.1 中药频次共纳入192个中药处方,涉及237味药物,总频次为2366次。按频次高低,前十位分别为甘草、生地黄、黄连、茯苓、白术、黄芩、麦冬、牡丹皮、半夏、党参。高频药物具体频次见表1。

表1 中药频次分析(频次≥40次)

2.2 中药性味归经对中药进行性味归经统计,发现药性中前3位分别为寒(1048次,44.29%)、温(595次,25.15%)、平(507次,21.43%),五味中前3位分别是甘(1524次,64.41%)、苦(1032次,43.61%)、辛(681次,28.78%),归经中前3位分别为肺(1033次,43.66%)、脾(977次,41.29%)、胃(956次,40.41%)经。中药性味归经统计见表2、表3。

表2 中药性味分析

表3 中药归经分析

2.3 中药功效对中药功效进行分类,清热解毒、清热燥湿、清热凉血、祛痰止咳、调和诸药、补脾益气为主要中药功效。前10类中药功效具体可见表4。

表4 中药功效分析

2.4 中药关联规则对处方进行药物关联分析,设置置信度≥0.5,支持度≥0.2,提升度≥0.95。见表5。共得到11对药对,可以看出多为甘草与黄连、生地黄、白术、茯苓、黄芩等的药物组合。

表5 中药关联规则分析

2.5 中药系统聚类对处方进行中药聚类分析,选择频率≥35次的中药,即排名前20的中药进行聚类分析,选用最长距离法,距离类型选择欧式距离,总共聚为5类,第一类为甘草1味药,第二类为生地黄、麦冬、知母3味药,第三类为山药、黄柏、砂仁、淡竹叶、牡丹皮、栀子6味药,第四类为干姜、黄芩、黄连、半夏4味药,第五类为当归、黄芪、陈皮、党参、白术、茯苓6味药。见表6。圆形竖向聚类见图1。

图1 高频药物聚类分析图

表6 高频中药聚类分析药物组合表

2.6 中药复杂网络通过复杂网络分析,选择concentric布局,设置边权重为35,得到ROU核心药物网络分析图。见图2。中药核心处方为甘草、黄连、白术、茯苓、黄芩、生地黄、麦冬、党参、半夏、干姜10味药物。

图2 核心药物网络分析图

3 讨论

ROU归属于中医学“口疮、口糜”等范畴。《保婴易知录》云:“满口糜烂,色红作痛,甚则腮舌俱肿,联及咽喉,不能饮食”。《小儿卫生总微论方·唇口病论》曰:“风毒湿热,随其虚处所着,搏于血气,则生疮疡……若发于唇里,连两颊生疮者,名曰口疮”。 其病位在心、脾、胃、肾,还涉及肝与肺。其病因病机多为饮食不节或嗜食辛辣刺激肥甘厚腻、情志不畅、外感或寒湿热邪及体质因素致上焦火热、脾虚寒湿蕴热、下焦虚火上炎而致心脾积热、阴虚火旺或虚阳外浮[7,8]。其中医病因病机及临床证型尚未统一,有研究汇总17种证型分型进行聚类分析,得出口疮主要证型为阴虚火旺、心脾积热、脾胃湿热证,脾胃亏虚及气血亏虚证亦出现多次[9]。故本研究从其临床常用药物入手以研究其证型及论治。

由高频药物分析得知,前5位分别为甘草、生地黄、黄连、茯苓、白术。甘草,甘平入心、脾、肺、胃经,可以益气补脾、祛痰止咳、清热解毒,又用来缓急止痛、调和诸药。按照炮制方法,又多分为炙甘草与生甘草两种,两者均可缓急止痛以解ROU口腔黏膜之疼痛。而生甘草祛痰止咳、清热解毒之功偏盛,多用于ROU实热证型者。炙甘草补益脾气之力强,多用于脾虚症状明显者。生地黄,味甘,苦而微寒,入心、肝、肾经,可滋阴清热、凉血补血,尤其适用于热盛伤阴又入血分的ROU。黄连苦寒泄热,燥湿解毒,专治中上焦之火热湿毒,尤宜于心脾积热型ROU。茯苓健脾利水渗湿而养心安神,白术苦甘而温入脾胃经专以益气健脾燥湿,两者均为补益脾气之两药,又可去除湿邪,尤宜于脾虚湿盛者。从高频药物得知,ROU中医证型仍以心脾积热、脾胃湿热为多,以实证为主,治疗上仍以祛除实热或湿热之邪为主,兼以顾护脾胃,调养后天之本。

由中药四气得知,ROU常用中药药味为寒、温和平性药物,寒性药物多清热解毒、清热燥湿、清热凉血,温性药物多补气养血,而平性药物则多平补脾胃,此三者均对应ROU之中医基本治法——清热燥湿、解毒凉血、补脾益气。由中药药味得知,甘、苦、辛味为多,甘味药多为补益和中之品,亦有缓解疼痛之用,故治疗ROU脾虚之本而缓解口腔黏膜溃破之痛十分合适。苦味能泄热能坚阴,以清热解毒、燥湿凉血之品常见,又可顾护阴液,于热盛而耗伤阴津者尤佳。毛宇湘教授认为脾胃湿热多兼有气机阻滞,调畅气机有利于祛除湿热[10]。而辛味能散又能行,多为理气药与解表药,ROU患者多以脾胃湿热为多见,以辛味药发散行气、解表散热,气行则血行,气行则津行,气行则湿化,故于湿热者非常适合。而归经方面,一是归肺经,口腔为肺之门户,肺胃热盛则首攻咽喉,发生口腔溃疡或咽喉肿痛等症状,且肺胃热盛极易伤阴,故选入肺经之药以清肺胃之热,养肺胃之阴。二是入脾经和胃经,脾开窍于口,脾胃虚弱则生湿且无力运化湿邪,加之日久郁热或感受热邪则易上攻于口,发生口腔溃疡,故选入脾胃经之药滋养脾胃之气,清除脾胃之湿热邪气。由中药功效得知,常用为清热药、化痰止咳平喘药及补虚药,前三位均为清热解毒、燥湿凉血之品,亦提示ROU中医证型以脾胃湿热、心脾积热为主,易热盛肉腐而动血,以实证为主。

由中药关联规则得知,常用药对多为甘草与黄连、生地黄、白术、茯苓、黄芩相配,提示以清热燥湿、解毒凉血为治疗ROU之大法,同时顾护脾胃,扶助脾胃之正气。由中药聚类分析得知,甘草最常用于清热解毒、缓解疼痛,补气健脾,适用于所有证型者,为临床治疗ROU最常用的药物;生地黄、麦冬、知母药物组合适用于阴虚火旺者;山药、黄柏、砂仁、淡竹叶、牡丹皮、栀子药物组合适用于脾胃虚弱、湿热炽盛者;干姜、黄芩、黄连、半夏药物组合为半夏泻心汤之化裁方,为脾胃不和、寒热错杂者多用,以辛开苦降、平调寒热;当归、黄芪、陈皮、党参、白术、茯苓药物组合则适用于气血两虚证者,以补气养血,取“正气存内,邪不可干”之用。

由中药复杂网络分析得知,甘草、黄连、白术、茯苓、黄芩、生地黄、麦冬、党参、半夏、干姜为治疗ROU的核心处方,方中党参、白术、茯苓以益气健脾、调理脾胃,黄连、黄芩、生地黄、麦冬清热燥湿、凉血养阴,半夏调气和胃化痰,干姜温中散寒,甘草调和诸药。本方为甘草泻心汤之加减方,取益气和胃、清热燥湿解毒之功。蒋开平运用甘草泻心汤治疗ROU取得了良好的疗效[11],甘草泻心汤已被证实有较好治疗ROU的作用[12]。有研究显示甘草泻心汤可以通过调节免疫、调节微生物和微量元素等治疗ROU,可有效减轻患者疼痛,降低复发率,疗效确切[13,14]。

通过对ROU中医药治疗规律的发掘,结果发现ROU虚实夹杂但以实证为主,脾胃湿热与心脾积热为临床常见中医证型,在治疗上以清热燥湿、解毒凉血为主要治法,要兼以顾护脾胃。多以益气和胃、清热燥湿解毒为法组方,代表方剂为甘草泻心汤加减。