全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征25 例的临床特征及远期预后

刘 平 江春亚 魏 磊 王向丽 靳云凤 秦玉洁 杨亚妮 刘翠华

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院肾脏风湿科（河南郑州 450000）

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一组发生在儿童期的慢性炎症性关节病[1]。全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）占10%～20%[2‐3]，以发热、皮疹、关节痛/炎、全身肝脾淋巴结肿大、浆膜炎为主要特征。sJIA患儿的预后主要分为3种类型[4]，约50%患儿具有持续性疾病活动过程，表现为持续活跃的全身炎症反应和关节炎；约30%～40%呈单相疾病过程，通常持续不到24个月，药物完全缓解，无复发；约10%～20%呈现多次反复病程，即疾病复发与药物缓解期（数月或数年）交替。

巨噬细胞活化综合征（Macrophage activation syndrome，MAS）是sJIA的一种严重的、潜在的危及生命的并发症，可能会使病情复杂化。以持续发热，肝脾、淋巴结肿大，全血细胞急剧下降，严重肝功能损害，凝血功能障碍，高铁蛋白血症等为主要特征。如不及时治疗，其病死率可高达8%～20%[5]，其预后取决于早期诊断和早期治疗。目前sJIA合并MAS的长期随访、远期预后资料有限。本研究回顾性分析25例sJIA合并MAS患儿的临床特征、治疗及长期随访情况，旨在提高对该病的认识，加强对患儿的长期慢性管理。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年8月—2020年8月河南省儿童医院肾脏风湿科诊治的sJIA合并MAS患儿（sJIA合并MAS组）的临床资料。纳入标准：①年龄＜16岁；②符合sJIA合并MAS诊断标准，sJIA诊断参照2001年国际抗风湿联盟（ILAR）推荐JIA 的诊断分类标准[6]；MAS诊断参照2016年sJIA合并MAS分类标准 [欧洲抗风湿病联盟（EULAR）／美国风湿病学会（ACR）／国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）推荐诊断标准][7]。排除标准：①感染性疾病；②血液肿瘤性疾病；③其他结缔组织病所致继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿。

将同期诊治的sJIA 无合并MAS 患儿作为sJIA无合并MAS组。

本研究通过河南省儿童医院医学伦理委员会批准（No.2023‐k‐043），患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗反应 治疗反应分为疾病活动期，药物缓解期（带药治疗下保持无疾病活动＞6个月）和无药物缓解期（停药后保持无疾病活动＞12个月）。无疾病活动定义为无发热、皮疹、浆膜炎、脾肿大、淋巴结病和关节炎，以及正常水平的红细胞沉降率和C‐反应蛋白[8]。

1.2.2 观察指标 查阅电子病历系统收集所有患儿发病时住院及每次门诊复查的临床资料。①基线一般资料，包括性别、发病年龄、家族史、身高、体重；②确诊sJIA和MAS时24小时内主要临床特征和实验室检查数据；③治疗用药情况。

1.2.3 随访 ①随访周期：患儿急性期2～4周复诊，病情稳定后根据患儿个体情况延长至2～3个月复诊，截至2022年8月31日对未复查患儿进行电话随访。每次随访内容包括详细询问病史，体格检查，检查红细胞沉降率、血常规、C‐反应蛋白、血清铁蛋白、凝血功能、肝功能、心肌酶、血脂等，有关节痛/炎的患儿随时进行关节彩超或关节核磁共振成像检查。所有患儿诊断时均常规进行眼科检查，有眼部症状时随时进行眼科检查，并遵眼科医师的意见按时复诊。②随访结局：本研究随访结局包括患儿预后和并发症两部分，随访终点定义为最后一次随访时间。患儿的预后分为单相病程、持续病程和反复病程。单相病程定义为有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不到24个月，药物完全缓解，无复发；持续病程定义为持续活跃的全身炎症反应和关节炎；反复病程定义为多次反复的病程，疾病复发与药物缓解期（数月或数年）交替[4]。并发症主要包括生长迟缓和激素性白内障。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数M（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

25 例sJIA 合并MAS 患儿中男11 例，女14 例，中位起病年龄5.8（2.6～10.0）岁。38例sJIA无合并MAS 患儿中，男18 例、女20 例，中位起病年龄7.0（5.1～9.0）岁。两组患儿间年龄和性别差异无统计学意义（Z=1.49，P=0.136；χ2=0.07，P=0.790）。

21 例患儿在sJIA 病程早期合并MAS，发生MAS时sJIA持续中位时间为1.0（0.8～3.0）月，其中2例患儿分别在sJIA病程的24个月和26个月，即自行停药后11个月和12个月发生MAS。

6 例患儿有类风湿关节炎疾病家族史，男4 例、女2 例，中位起病年龄为4.9（2.6～11.3）岁，发生MAS时sJIA持续中位时间为1.1（0.8～1.5）月。有家族史的5例患儿行全外显子基因检查，其中2例携带MEFV基因变异，均为E 148 Q(C.442 G＞C)，1 例为纯合突变，1例为杂合突变，2例患儿均为男孩，起病年龄分别为12岁和2.6岁，均为感染诱发MAS。

诱因中感染为最常见（17 例，68.0%），明确的病原体有支原体6例（24.0%）、细小病毒2例（8.0%）、EB病毒2例（8.0%）、沙门氏菌1例（4.0%）；其余8例（32.0%）为高疾病活动状态。

2.2 临床表现

25例sJIA合并MAS患儿均有高热（100%），主要表现为持续高热。6 例有类风湿关节炎疾病家族史的sJIA合并MAS 患儿中，5 例（83.3%）有皮疹；100%有发热、关节痛/炎和呼吸系统受累；100%有≥2个系统受累，3例同时累及胃肠道、心血管系统、呼吸系统及存在出血表现；1例携带MEFV基因纯合突变的患儿累及所有系统。

sJIA无合并MAS组患儿均为驰张高热。与sJIA无合并MAS组相比，sJIA合并MAS组肝脾肿大、呼吸系统受累、中枢神经系统受累及出血表现的发生率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 sJIA合并MAS与无合并MAS组临床表现比较[n(%)]

2.3 辅助检查

sJIA患儿诊断MAS 24小时内，中位血清铁蛋白水平11 272.0（2 740.5～15 000.0）μg/L，所有患儿铁蛋白水平＞684.0 μg/L；中位天冬氨酸氨基转氨酶（AST）水平132.9（70.2～341.0）U/L，24例AST升高；平均纤维蛋白原水平（2.2±0.8）g/L，23 例纤维蛋白原降低；中位三酰甘油水平2.1（1.8～2.9）mmol/L，17 例三酰甘油升高；平均血小板水平（120.8±37.4）×109/L，10例血小板≤181×109/L。外周血细胞均有不同程度下降，但三系减少仅2例；红细胞沉降率降低22 例；13 例患儿行骨髓穿刺，8例骨髓细胞学检查提示有噬血现象。

2.4 治疗情况

所有sJIA 合并MAS 患儿均使用了糖皮质激素治疗，急性期均给予大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，单次剂量为20～30mg/(kg·d)，最大剂量为1g/d，冲击疗程为3～5 d，未缓解者给予第二轮、第三轮甲基泼尼松龙冲击治疗。18例行一轮甲基泼尼松龙冲击治疗，3 例行二轮甲基泼尼松龙冲击治疗，4 例行三轮甲基泼尼松龙冲击治疗。有明确家族史的患儿6例，甲基泼尼松龙冲击剂量为211.5（100.0～218.5）mg/kg，无家族史患儿19 例，甲基泼尼松龙冲击剂量为90.0（60.0～120.0）mg/kg，差异有统计学意义（Z=2.75，P=0.006）。

MAS 缓解后改为醋酸泼尼松片2 mg/(kg·d)口服，逐渐减量。糖皮质激素治疗中位持续时间为8.0（6.6～15.5）个月。22 例患儿静脉加用丙种球蛋白（IVIG），22例加用环孢素A；11例加用托珠单抗，其中4 例患儿MAS 活动期2～3 周内应用，7 例患儿在MAS 缓解后sJIA 病情不稳定时加用。7 例患儿随访过程中出现持续关节症状，更换环孢素A 为甲氨蝶呤，4例患儿持续炎症状态加用沙利度胺治疗。

2.5 随访情况

至2022 年8 月31 日，25 例sJIA 合并MAS 患儿随访24～96个月，中位随访时间为40（26.5～60.5）个月。长期随访结果显示11 例为单相病程，其中3例患儿无药物缓解；5例反复病程；9例持续病程。

6 例有类风湿关节炎疾病家族史的患儿4 例为单相病程，1 例为反复病程，1 例为持续病程。其中1 例携带MEFV基因纯合突变患儿为单相病程，1例携带MEFV基因杂合突变患儿为持续病程，出现持续的关节炎。19 例无家族史的患儿7 例为单相病程，4 例为反复病程，8 例为持续病程。有家族史与无家族史的患儿相比，远期预后差异无统计学意义（χ2=1.70，P=0.590）。sJIA合并MAS 组与sJIA 无合并MAS组远期预后差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P=1.000）。见表2。

表2 sJIA合并MAS组与无合并MAS组远期预后比较[n(%)]

随访中9例持续病程的sJIA合并MAS患儿中7例存在持续关节炎。16.0%（4/25）出现生长迟缓，其中3 例为持续病程，1 例为反复病程，其接受糖皮质激素治疗的中位持续时间为42个月，明显长于无生长迟缓者（中位持续时间7.6 个月），差异有统计学意义（Z=-2.90，P=0.004）。3 例sJIA 合并MAS患儿出现了激素性白内障，均为单相病程。

3 讨论

MAS 是sJIA 的一种严重、潜在的危及生命的并发症。30%～40% sJIA 患儿可出现亚临床类型的MAS，而10%～15%则出现严重的、致死性的MAS表现，发病年龄多在5岁左右[9‐10]。MAS多发生于疾病早期。临床以持续发热、肝脾大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。本研究显示sJIA合并MAS患儿中位发病年龄为5.8岁，84.0%患儿在疾病早期发作，与既往报道一致[10]。其中2例患儿分别在sJIA病程的24个月和26个月，自行停药后11个月和12个月发生MAS，提示对于sJIA患儿而言，在任何时间均有发生MAS可能，需加强长期管理。

目前sJIA 合并MAS 的病因及发病机制尚不清楚，主要与遗传易感性、高炎症状态及感染等诱发因素有关[11‐12]。本研究中6 例患儿有类风湿关节炎家族史，其中2 例携带MEFV基因变异，均为E 148 Q(C.442 G＞C)突变。所有家族史阳性患儿均为多系统受累，提示有阳性家族史的sJIA 患儿发生MAS 的临床表现更重。既往研究发现sJIA 患儿MEFV变异频率显著高于健康儿童，以V 726 A、E 148 Q 多见，MEFV变异被认为是诱发sJIA 疾病发展的因素[8,13]。提示对于有阳性家族史的sJIA合并MAS的患儿，应注意MEFV等基因变异筛查。诱因中感染因素占68.0%，其次为高炎症状态。因此对于sJIA患儿在积极控制高炎症状态的同时，应重视感染，出现MAS 时需积极查找病原体，及时控制感染。

本研究中sJIA 合并MAS 患儿的临床表现主要以持续高热、肝脾淋巴结进行性肿大为主，92.0%的患儿存在多系统损害表现。与同时期38例无合并MAS患儿相比，两组患儿热型有不同，无合并MAS患儿为驰张高热。两组间肝脾肿大、呼吸系统受累、中枢神经系统受累及出血表现发生率的差异有统计学意义，提示sJIA 患儿出现持续高热、短时间内肝脾淋巴结进行性肿大、气促、呼吸困难、头痛、烦躁、嗜睡及皮肤瘀点瘀斑等多系统受累时，需高度警惕并发MAS 可能。目前MAS 诊断参照2016 年sJIA合并MAS分类标准[7]，血清铁蛋白＞684μg/L为必备的诊断标准。本研究所有患儿铁蛋白水平＞684.0μg/L，24例AST升高，23例纤维蛋白原降低，提示对于早期诊断sJIA合并MAS时，除了血清铁蛋白，还应注意AST和纤维蛋白原的变化。

当前sJIA 合并MAS 的治疗多采用大剂量激素冲击联合环孢素A[14‐15]，本研究患儿在MAS 活动期均给予大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。有明确家族史的sJIA 合并MAS 患儿需要甲基泼尼松龙冲击的累积剂量更大。目前推荐早期将IVIG用于感染触发的MAS[16]。本研究中感染触发MAS 占68.0%，22 例应用IVIG。根据2021 年ACR 关于sJIA 合并MAS 的治疗建议，生物制剂的治疗时机仍需慎重把握，以免加重MAS 的症状，建议在全身炎症得到控制，合并MAS 的风险度降低时，可考虑尽早应用生物制剂治疗[17‐18]。本研究11 例加用了托珠单抗，4例活动期加用托珠单抗的患儿中3例呈单相病程，提示对于sJIA 合并MAS 患儿在病情允许情况下应尽早应用生物制剂治疗，能使疾病得到快速缓解。有报道IL‐1 拮抗剂可在MAS 早期作为一线治疗，能有效控制MAS的进展[19]，但因目前国内尚未上市，无法验证IL‐1 拮抗剂对sJIA 合并MAS 的治疗效果。沙利度胺可用于改善sJIA关节炎和控制体温，本研究4例患儿由于在MAS缓解后出现持续的炎症状态而加用沙利度胺治疗。本研究72.0% sJIA合并MAS 患儿存在关节痛/炎，但在随访过程中，仅有7 例患儿出现持续的关节炎，更换环孢素A 为甲氨蝶呤，提示此类患儿可能与持续性关节炎亚型有关。

MAS是sJIA患儿严重威胁生命的并发症，长期规律随访及慢病管理是改善sJIA 合并MAS 远期预后的关键。本研究远期随访结果显示44.0%患儿为单相病程，20.0%为反复病程，36.0%为持续病程，与同时期38例sJIA无合并MAS患儿的远期预后相比，差异无统计学意义，提示sJIA合并MAS患儿接受有效慢病管理后，其远期预后与无合并MAS 患儿相当。另外本研究显示16.0% sJIA 合并MAS 患儿出现生长迟缓，其接受糖皮质激素治疗的持续时间明显长于无生长迟缓者，提示对于sJIA合并MAS患儿在积极控制炎症反应同时应尽量减少激素的应用。3 例sJIA 合并MAS 患儿出现了激素性白内障，提示对于sJIA 合并MAS 的患儿需注意定期的眼科检查。

综上所述，sJIA 合并MAS 临床表现多样，病情进展迅速，需要积极查找遗传易感性、感染、高炎症状态等诱因，给予大剂量甲基泼尼松龙冲击、IVIG及环孢素A多靶点抗炎治疗，适时尽早加用生物制剂，尽量减少激素的用量。病情随访过程中，注意关注关节症状及生长发育等情况，及时调整药物，从而改善其整体预后。