基于“肾主骨生髓通于脑”理论探析膝骨关节炎疼痛的神经调控

茆敏 朱在师 易周萍 钟佳洁 李西海 王丽丽

【摘 要】 膝骨关节炎是一种以关节软骨、软骨下骨、滑膜病变为表现的慢性、退行性关节疾病，疼痛是其首发症状及主要就诊原因。肾气不足，导致骨、髓、脑三者功能紊乱，可引发膝骨关节炎局部病变及中枢神经环路的病变。肝肾亏虚、筋骨失和，骨髓化生乏源、骨失所养，无力生髓养脑、神经环路功能紊乱，可引发疼痛。因此，文章在“肾主骨生髓通于脑”理论指导下，以肾-骨-脑轴为切入点，从膝骨关节炎疼痛的神经调控入手，探析膝骨关节炎疼痛的神经调控机制，旨在丰富“肾主骨生髓通于脑”理论的科学内涵，为膝骨关节炎疼痛的中西医结合临床治疗提供新策略。

【关键词】 膝骨关节炎；肾主骨生髓通于脑；疼痛；软骨；软骨下骨；滑膜；中枢神经系统

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节软骨退变、软骨下骨重建失衡、滑膜炎症为病理表现的慢性关节疾病［1］，是引起全球慢性疼痛的第一因素［2］。疼痛是患者首发和就医的症状，严重影响老年人健康和生活质量［3］，临床尚无安全高效的镇痛方法。中医学认为，KOA属“骨痹”“骨痿”范畴，脑、肾同根同源，可以从脑论治骨病，现代医家通过对其机制的研究，发现从脑论治骨痹、骨痿切实可行［4-5］。补肾中药复方治疗骨痹、骨痿历史悠久，效果可靠［6-8］。故本文以“肾主骨生髓通于脑”理论为指导，探析骨关节疼痛的神经调控，为临床KOA镇痛治疗提供新思路。

1 “肾主骨生髓通于脑”理论的渊源

“肾主骨生髓”理论在《黄帝内经》已有较完整的阐述，提出：“肾生骨髓。”“髓者，骨之充也。”“肾者，……精之处也，……其充在骨。”“诸髓者，皆属于脑。”“脑为髓之海。”后世医家丰富了“肾主骨生髓通于脑”的具体内涵，“夫骨者，肾之余，髓者，……则髓满而骨强”“肾主智，肾虚则智不足”，提示肾精为髓化生之源，肾精足则脑髓充，脑髓充则骨骼坚、关节灵。针刺治疗提出“脑为髓海”“诸髓皆属于脑”“刺脊间中髓为伛”“今视藏象，其脊中有髓，上至于脑，下至于尾骶”，提示脑髓与脊髓直接相通，并论述了髓的分布。基于此，提出肾-骨-脑在结构及功能之间有着紧密联系［9］。

2 肾-骨-脑轴的调控作用

2.1 肾-骨-脑轴的生理功能 《灵枢·经脉》《医经玉屑》《医精精义》提出：“人始生，……精成而脑髓生。”“内肾之命门，为生髓养脑之元气也……。”“肾精足，则入脊化髓上循入脑而为脑髓……。”表明肾藏精-精化髓-髓养脑的生理功能轴。《素问·脉要精微论篇》《本草纲目》提出：“头者，精明之府。”“脑为元神之府。”“元神，即吾真心中之主宰也。”体现了脑主宰生命活动的功能；《医林改错》曰：“灵性记忆不在心而在脑。”《类证治裁》曰：“脑为元神府，……实记忆所凭也。”体现了脑调控精神意识的功能。《医学原始》曰：“五官居于身上，为知觉之具，……必以脑先受其象而觉之，而寄之，而存之也。”体现了脑支配感觉运动的功能。肾精充足是脑髓充足的基础，肾精充足，脑髓得到充养，则骨骼坚硬、關节活动灵活。

2.2 肾-骨-脑轴调控骨痹的病理变化 《灵枢·海论》指出正虚之人腠理疏松，风寒湿三气易侵，邪气日久入于肾，髓海空虚，脑失所养。因风寒湿三邪是痹证的主要致病因素，故肾虚日久可发为骨痹，《黄帝内经》曰：“肾不生则髓不能满，故寒甚至骨也。”《素问·痿论篇》曰：“肾气热，……骨枯而髓减，发为骨痿。”《张氏医通》曰：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”提示肾虚是骨关节炎（osteoarthritis，OA）的病理基础。脑髓充足是肾精充足的反映。脑髓不足，骨、关节失去濡养，则骨脆易折、关节不荣则痛。可见髓即是维系肾-骨-脑轴对骨痹的发病及疼痛发挥调控作用的物质基础［10］。

3 肾-骨-脑轴对KOA疼痛的神经调控

3.1 肾-骨-脑轴介导关节软骨的神经调控 疼痛是KOA患者最常见的问题，由感觉神经介导。生理情况下关节软骨无血管分布，不受神经支配，故不会产生疼痛［11］。关节软骨血管化形成，定位于血管周围，可有神经纤维生长［12］。关节软骨的血管化和伴随的神经支配可能是KOA患者疼痛的来源。机械应激和炎症介质白细胞介素-1β（IL-1β）刺激关节软骨细胞表达和释放神经生长因子（NGF）［13］。NGF表达在神经系统中具有产生疼痛信号的重要功能［14］。NGF能够刺激细胞因子和前列腺素E2（PGE2）合成，促进肥大细胞增殖，具有促炎作用［15］。关节的神经元受到炎性刺激，表现为兴奋度提高、兴奋阈值减低的状态，可引起关节刺激反应的关节周围区域则更大，继发性出现痛觉过敏和痛觉高敏，从而更易产生炎性疼痛。软骨在中医学属“筋”的范畴，《黄帝内经》提出“宗筋主束骨而利机关”，筋痿、筋挛等病理表现可引起筋不束骨；筋病亦需注重补肾、壮骨，《素问·生气通天论篇》提出“骨正筋柔、气血自流”的观点，骨正筋柔是维系膝关节功能的关键；筋骨失和，则膝关节应力分布不均，则易发骨赘，交感神经和血管周围感觉神经都支配骨赘，其中感觉神经位于骨赘基部［16］。故肾-骨-脑轴是维系调节筋骨功能的关键，参与KOA疼痛的神经调控。

3.2 肾-骨-脑轴参与软骨下骨的神经调控 软骨下骨的骨重塑和痛觉神经元的神经支配之间的高度相关性表明，痛觉神经元可能介导OA疼痛并具有局部靶向性［17］。软骨下骨重塑早期以破骨细胞增多、骨吸收增加为主。软骨逐渐缺损，软骨下骨暴露，软骨下骨血管、神经丰富，感觉神经更易受到病变组织释放的炎症介质的刺激而产生疼痛［18］。异常软骨下骨重塑过程中，破骨细胞参与诱导感觉神经支配和OA疼痛。破骨细胞分泌的轴突导向因子-1能促使肽能神经突起生长，破骨性吸收产生酸性的软骨下骨环境，使伤害感受神经元更敏感［17］。破骨细胞的活性升高可激活转化生长因子-β1生成，将间充质干细胞招募到软骨下骨髓［19］，骨髓间充质干细胞又可诱导分化为成骨细胞；且OA中晚期，破骨细胞活性有限［20］，形成骨形成增多、骨吸收减少的异常软骨下骨重塑，表现为骨硬化、骨赘形成。此改变可引起关节的机械应力发生变化，机械应力刺激新生骨赘基部分布的大量感觉神经，从而产生疼痛。西医学提出干细胞能够诱导分化成骨、软骨组织，能够参与造血，与中医学中髓具有藏精气、充骨化血的功能相近［21-22］。多项研究发现，多数骨病存在干细胞紊乱，补肾益髓中药能作用于干细胞，从而改善股骨头坏死、骨质疏松等骨病［23-25］。可见，间充质干细胞MSCs与中医学的髓功能及治疗功效相似。软骨下骨在中医学属“骨”的范畴。肾气充足，化生骨髓有源，充骨养脑；肾气亏虚，化生骨髓乏源，骨失所养，表现为软骨下骨重建失衡［26］。故肾-骨-脑轴对软骨下骨的重塑起调控作用，从而参与KOA疼痛的神经调控。

3.3 腎-骨-脑轴对滑膜神经的调控 KOA患者增生的滑膜细胞释放炎症介质［27］，炎症介质刺激滑膜感觉神经产生疼痛。KOA病情越严重，滑膜液中的NGF浓度也越高［28］。KOA患者滑膜组织中P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）阳性神经纤维密度增加［29］。包括SP、CGRP和神经肽Y（NPY）等的神经肽是神经元用来在中枢和外周神经系统中传递信号的多肽，调节骨骼稳态和疼痛［30］。滑膜在中医学属“筋”的范畴，故肾-骨-脑轴通过调控滑膜影响KOA疼痛的神经调控。

3.4 肾-骨-脑轴对中枢神经系统调控 中枢神经系统也参与了疼痛的调控。丘脑是人体的中央处理区域，它能整合伤害性信号并传递到大脑负责产生疼痛的认知和情感特征的区域。在KOA患者中，与疼痛的情感认知和痛觉处理相关的更深的大脑结构比正常人群更小，表明这些个体的神经基质存在形态学损伤［31］。同样，慢性疼痛伴髋关节OA患者丘脑体积比正常对照组更小［32］。疼痛刺激经上行神经通路传递到中枢大脑皮层感觉区产生疼痛，激活下行神经通路产生保护性反馈调节。中医学的肾-骨-脑轴平衡，可能存在相应的西医学调控轴［33-35］。肾通于脑理论治疗OA可能是通过下丘脑-垂体-靶腺轴调控软骨下骨重建实现的［33］。中枢神经系统在中医学属“脑”的范畴，若肾精不足，髓化生乏源，不能充养脑髓，则神经环路功能紊乱，不能进行反馈调节，加重KOA进程。可见肾-骨-脑轴可通过对中枢神经系统的调控，对KOA疼痛的神经调控发挥作用。

4 小结与展望

综上所述，肾-骨-脑轴可通过调控软骨、软骨下骨、滑膜病变参与KOA疼痛外周神经传导，亦可通过调控中枢神经系统控制KOA疼痛的神经环路。本文以“肾主骨生髓通于脑”理论为指导思想，探讨了肾-骨-脑轴的生理功能病理变化，其对软骨、软骨下骨、滑膜，以及中枢疼痛神经调控作用，从而丰富“肾主骨生髓通于脑”的科学内涵，为KOA的中西医结合治疗提供新思路及科学的理论依据。

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收稿日期：2023-08-19；修回日期：2023-09-28