阿普斯特合成路线图解

叶琼仙，罗统有，邓吉聪，谭志聪

（1.广东华南药业集团有限公司，广东东莞，523320；2.广东先强药业有限公司，广东广州，510900）

0 引言

阿普斯特（Apremilast,1），化学名为（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是美国Celgene 公司研发的一种口服类选择性磷酸二酯酶4 抑制剂，分别获得FDA、EMA 监管机构批准用于活动性银屑病关节炎（PsA）和中度至重度斑块型银屑病的治疗。

2014 年，该药首先在美国获准上市，商品名为Otezla，是FDA 首个批准用于斑块型银屑病（牛皮癣）及银屑病关节炎治疗的口服制剂。阿普斯特的对环单磷酸腺苷（cAMP）特异性，可使细胞内cAMP 水平上升，调节胞内促炎与抗炎因子作用，然后与抗炎因子作用，抑制参与银屑病发病机制中的多个炎症的活性，减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能，可有效治疗银屑病［1］。

1 阿普司特药理作用

阿普司特是炎症疾病的潜在口服治疗药物，能够对TNF-α，IL-2 及其他多种促炎性介质（PDE4，IL-2、干扰素γ、白三烯、NO 合成酶）生成产生抑制性，其药理作用是利用抑制PDE4 酶增强细胞内环单磷酸腺苷水平特性，增强IL-10 等抗炎细胞因子，从而对多条炎症通路产生影响。患者在使用阿普司特药物后，能够快速抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）及其他炎症细胞因子的表达，达到较好的抗炎目的。

在一系列的临床研究中，该药物表现出良好的治疗效果，同时具备较高的安全性和耐受性。Ⅱ期临床试验研究表明，患者在服用阿普司特药物后，银屑病损伤面可减少75%以上，病情严重程度明显降低，且仅存轻微不良反应；Ⅲ期临床试验研究表明，该药物总体耐受性良好，安全性较强。

2014 年3 月21 日，该药物率先获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，现已成为治疗成人活跃型银屑病性关节炎的关键药物。

2 合成路线分析

阿普斯特（1）经逆合成分析，可通过S-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙胺（2）和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（3）胺化而得（图1）。本文对阿普斯特（1）的合成路线进行了综述（图2）。

图1 阿普斯特逆合成分析

图2 阿普斯特合成路线图解

2.1 拆分法

A 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（6）为原料，经盐酸羟胺缩合得到（7），溴乙烷取代合成（8），加成还原得（9），经N-乙酰基L-亮氨酸手性拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［2］。

B 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）为原料，经加成成烯得（12），加成得（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［3］。

C 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）为原料，经加成成腈（8），加成还原得（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［4］。

D 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）为原料，经酸解得（14），醚化成（15），取代得（16），硫醚化得（17），还原胺化得（18），经化学拆分得（19），再氧化成（2），和（3）胺化得到（1）［5］。

E 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）为原料，经酸解得（14），醚化成（15），取代得（16），氧化得（30），还原胺化得（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［6］。

F 法：1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺（9）经拆分剂成盐得到（10），和（4）缩合，再乙酰化得到（1），和（3）胺化得到（1）［7］。

G 法：以4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯（22）为原料，先制备格式试剂得（23），再格氏反应得（24），还原得（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［8］。

H 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）为原料，经加成成（25），氧化得（26），加成得（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［9］。

I 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯腈（8）为原料，成烯胺得（27），再还原成（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［10］。

1.8 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行资料处理。正态分布的资料采用算术均数和标准差描述其分布特征，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的资料采用中位数和四分位间距进行描述，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U检验）。计数资料采用百分数表示，组间比较采用常规或校正卡方检验。此外采用logistics回归分析患者术后1年生存的影响因素。检验水准a＝0.05。

J 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙烯（28）为原料，加成得（29），取代得（9），经拆分得到（2），和（3）胺化得到（1）［11］。

该合成路线所用原料便宜易得，中间体分离简便，反应操作安全，三废处理容易，且反应过程中所用设备简单，无需采用特殊设备及器材，更不用高压、高真空。大量应用实践表明，该合成路线总收率较高，生产成本低，满足工业化生产要求。

2.2 不对称合成法

K 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）为原料，经酸解得（14），醚化成（15），取代得（16），硫醚化得（17），还原胺化得（18），不对称合成得（20），酸解得（19），再氧化成（2），和（3）胺化得到（1）［5］。

L 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（6）为原料，经盐酸羟胺缩合得到（7），溴乙烷取代合成（8），加成得（30），经不对称还原得（31），和（3）胺化得到（1）［12］。

M 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯腈（8）为原料，加成得（32），再经氧化得（2），和（3）胺化得到（1）［13］。

N 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（6）为原料，加成环合得（34），加成得（35），氢解得（2），和（3）胺化得到（1）［14］。

O 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）为原料，成烯得（28），接着不对称加成得（36），开环加成得（31），上苄胺得（37），氢解得（2），和（3）胺化得到（1）［15］。

P 法：以3-甲氧基-4-甲氧基苯乙酮（13）为原料，正丁基锂作用下成锂化合物（38），格氏反应后得（30），经不对称还原胺化得（39），还原得（37），氢解得（2），和（3）胺化得到（1）［16］。

Q 法：以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（11）为原料，经不对称加成得（2），和（3）胺化得到（1）［17］。

R 法：以3-硝基-邻苯二甲酸（5）为原料，经乙酸酐环合得（40），和（2）胺化得（41），氢化还原得（42），再乙酰化得（1）［18］。

S 法：以（15）为起始物料，取代得（16），经不对称还原得（43），取代得（44），重氮化得（45），再还原得（2），和（3）胺化得到（1）［19］。

T 法：以（15）为起始物料，取代得（16），氧化得（30），经不对称还原得（44），重氮化得（45），再还原得（2），和（3）胺化得到（1）［19］。

该合成路线步骤较少，且在胺化处理时会用到四乙氧基钛，其遇水或水蒸气会发生反应而放出有毒或易燃气体，为后续处理带来较大难度，同时，所得到手性中间体ee 值仅为 80%左右，仍需进一步拆分。

3-乙氧-4-甲氧基苯腈酯（1）与二甲基磺胺（2）进行加成制备希夫碱（2），通过酸解制得产物（3），在不对称催化下进行加氢还原制得R 构型中间体（4），与4-硝基苯二甲酰亚胺酯（4）发生 Mitsunobu 反应，生成化合物（5）， 再经钯炭氢化还原、乙酰化，最终实现阿普司特的合成［20-22］。

这条合成路线虽然只需6 步就可直接合成阿普司特，但需用到昂贵的手性催化剂，且 Mitsunobu 反应为无水无氧反应，反应制备操作要求严格，对生产设备要求较高，因而很难实现规模化生产。

3 结语

本研究基于阿普司特药理作用，对该药物合成的拆分法、不对称合成法两种路线进行详细论述，但仍有部分研究未能完成，仍需进一步深入研究。从理论上讲，对直接合成的手性化合物进行化学拆分，可以获得相当于手性化合物一半数量级的拆分产物，但在拆分环节，尽管通过优化拆分工艺，拆分收率有所提升，但因两个异构体在拆分系统中均存在不同程度的溶解性，导致拆分体系的母液中仍存在部分S-手性中间体I 和所有R构型中间产物 I，因此，需通过对R 构型混合产物进行消旋化处理，从而实现对该手性混合产物的有效拆分。现有的合成路线均采用正丁基锂作为原料，存在价格昂贵、安全隐患大、对工业设备要求高的问题，希望通过不断研究，能开发出药物合成的新思路和方法，为实现工业化生产提供便利。