青少年非自杀性自伤患者自杀未遂与HPT轴和HPA轴功能改变的研究

王 丹 王 雪 吴 涵 金文青 王 雯 任艳萍*

(1.首都医科大学附属北京安定医院 国家精神疾病医学中心 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室,北京 100088;2.人脑保护高精尖创新中心,首都医科大学,北京 100069)

青少年自杀是世界范围内的一个严重公共卫生问题。首先,在整个生命周期中,自杀死亡人数的急剧增长发生在青春期早期和成年初期[1];其次,与其他年龄组相比,年轻人自杀未遂的发生率最高[2],自杀是15-19岁青少年死亡的主要原因[3]。自杀行为可见于不同精神障碍背景下,但青少年心境障碍、非自杀性自伤(non-suicidal self-injury,NSSI)行为与自杀未遂(suicide attempt,SA)的关系尤为密切。有研究[4]表明,伴NSSI会使抑郁症患者的自杀风险增加7倍以上,NSSI比自杀企图史更能预测自杀行为[5]。同时心境障碍谱系与SA也有很强的关联,重性抑郁障碍患者SA风险较普通人群高出5倍[6],故叠加了心境障碍以及NSSI的青少年SA风险要高得多。所以,深入了解伴有NSSI的青少年心境障碍群体的SA行为非常必要。神经内分泌系统的功能异常,如甲状腺功能和肾上腺功能与自杀之间的关系越来越受到关注。肾上腺功能失调、皮质醇(cortisol,CORT)水平等应激相关激素异常是自杀的重要危险因素[7]。甲状腺激素促进神经系统的发育,分泌不足不仅影响多巴胺、γ氨基丁酸能和5-羟色胺受体生长,并使纹状体中酪氨酸羟化酶减少[8],最终影响多巴胺的分泌,这些直接或者间接都与自杀行为相关。但关于青少年NSSI患者SA与甲状腺功能和肾上腺功能关系的研究报道较少。

本研究拟以伴有NSSI的青少年心境障碍人群为对象,探讨发生SA患者的临床特征以及甲状腺功能、肾上腺功能改变状况,旨在研究该类患者发生SA的相关因素,为早期风险识别以及在生命早期的干预策略提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究选取2020年12月至2022年5月于首都医科大学附属北京安定医院伴有自伤行为的青少年心境障碍住院患者为研究对象。入组标准:①年龄13～19岁;②符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(10版)(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,10th edition,ICD-10)心境障碍发作期诊断标准,包括双相情感障碍、抑郁障碍及未特定的心境障碍,并且由具有副主任医师以上职称的医生明确诊断;③满足《精神疾病诊断与统计手册第五版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th edition,DSM-5)第三部分对NSSI的诊断标准[9];④受试者及监护人理解并自愿参加本研究。排除标准:①严重兴奋躁闹或违拗患者,不能配合完成研究;②患有甲状腺或肾上腺疾病或影响甲状腺及肾上腺功能的疾病;③近1个月内服用过锂盐、甲状腺素或免疫调节剂和激素制剂;④既往有脑部器质性疾病、神经系统疾病、精神发育迟滞智力低下;⑤目前或既往共患孤独症谱系障碍、精神分裂症谱系障碍。本研究已获得首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会批准(伦理审批号:2020-115),研究对象及监护人均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料调查

自编一般资料调查表,记录患者的社会人口资料,包含性别、年龄、受教育程度、是否独生子女、是否首发、精神疾病家族史、诊断等内容。

1.2.2 SA定义

根据Duval等[10]认为1年内发生的SA为当前自杀行为障碍。本研究将SA定义为近1年内是否实施过1次及以上的,有一定死亡意图,并且已采取相应行为但未能成功的自我伤害行为,不包括自杀意念及自杀计划。询问患者“近1年你是否因为想结束生命而采取过故意伤害自己的行为,如过量服药、割腕等?”以回答“是”对是否存在SA进行分类。

1.2.3 标本的采集及测定

在患者接受任何治疗前,入院当夜12时后禁食禁水,次日早晨6～7时采集空腹静脉血,采用放射免疫分析法检测游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、总甲状腺素(total thyroxine,TT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin,ACTH)、CORT水平。

1.3 质量控制

由接受统一培训的研究医生为所有参加本研究的患者及其监护人充分解释研究的目的、意义及注意事项,填写完成后现场回收问卷。采用EpiData 3.1软件进行双人数据录入,并对数据核查校正。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 伴和不伴SA的青少年NSSI患者临床资料比较

本研究共纳入79例NSSI患者,其中发生自杀行为者49例(62.03%),无自杀行为者30例(37.97%)。两组患者在首次发病年龄、性别、教育水平方面比较差异存在统计学意义(P<0.05),在年龄、诊断、初次NSSI年龄、是否独生子女、家族史和是否首发方面两组比较差异均无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 伴和不伴SA的青少年NSSI患者人口学资料和临床特征比较

2.2 伴和不伴SA的青少年NSSI患者甲状腺功能和肾上腺功能比较

伴和不伴SA的患者的TT3、FT3、FT4、TT4、TSH、ACTH和CORT差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表2 伴和不伴SA的青少年NSSI患者甲状腺功能和肾上腺功能比较

对于SA的患者,按照自杀行为发生的时间分为近期自杀行为组(1个月内发生自杀行为)与既往自杀行为组(1个月前发生自杀行为),比较两组患者的临床特征、甲状腺和肾上腺功能指标。结果发现,年龄、TSH和ACTH两组相比有显著性差异(P<0.05),性别、文化教育程度、起病时间、TT3、FT3、FT4、TT4和CORT比较差异无统计学意义(P>0.05),详见表3。

表3 近期和既往发生SA行为的青少年NSSI患者甲状腺功能和肾上腺功能比较

2.3 影响NSSI患者SA的多因素Logistics回归分析

依据单因素分析结果,将性别(1=女,2=男,男性为对照组)、教育水平、首次发病年龄、TSH和ACTH作为自变量,以近一年是否发生SA行为(0=无,1=有)作为因变量,拟合二分类多因素Logistics回归模型。结果显示,性别(P=0.027,OR=2.941,95%CI:1.131～7.649)对NSSI患者SA行为的影响具有统计学意义,其余变量差异均无统计学意义(P>0.05),详见表4。

表4 NSSI患者SA的Logistics回归分析

为进一步分析NSSI患者中近期发生SA的影响因素,依据上述单因素分析结果,将性别(1=女,2=男,男性为对照组)、年龄、TSH和ACTH作为自变量,以近一个月是否发生SA行为(0=近1个月内发生自杀行为,1=1个月前发生自杀行为)作为因变量,拟合二分类多因素Logistics回归模型,结果显示,ACTH(β=0.019,P=0.043,OR=1.019,95%CI:1.001～1.037)对NSSI患者近期SA行为的影响具有统计学意义,其余变量均无统计学意义(P>0.05),详见表5。

表5 NSSI患者近期和既往SA的Logistics回归分析

3 讨论

本研究显示,79例伴NSSI青少年心境障碍住院患者发生SA行为的检出率为62.03%。在不同的研究[11-12]中,青少年和青壮年重性抑郁患者的SA检出率从31.5%到43.7%不等,本文研究结果明显高于既往数据,考虑本研究样本中叠加了NSSI因素,故自杀风险增高。这提示我们,伴NSSI的青少年心境障碍患者是自杀行为的超高危人群,探讨该群体自杀相关的风险和特异性客观标志物,有助于更准确地评估和预防自杀的发生。

本研究结果发现,相较于非SA组,SA患者组女性比例更高、首发年龄更小、受教育年限更短,多因素Logistic回归分析显示女性是SA的独立危险因素,与既往研究[13]结果基本一致。青少年女性比男性更容易有自杀意念和自杀企图,而青少年男性更容易死于自杀,自杀死亡率甚至是青少年女性的两倍到三倍[14]。既往有研究[15]报道较早的发病年龄与青年重性抑郁患者SA的增加有关。SA很少见于12岁之前,而且大多数是在自杀意念发作后1～2年内发生[16],青少年起病年龄越小,发展到SA的可能性越大,临床预后结局越差。同时SA组患者受教育年限更短往往与临床严重程度更重,病后厌学突出,以致休学有关。

自杀的确切机制尚不清楚,许多研究对生物因素标记物进行了探索,其中下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid,HPT)轴功能异常与心境障碍及自杀的关系研究较多。既往研究[15,17]表明,抑郁症患者中发生过自杀行为的患者较未发生过自杀行为的患者其TSH水平明显增高。另有研究[18]表明,青少年抑郁患者中发生NSSI者与非NSSI者相比FT3和TSH水平降低。本文研究未发现青少年NSSI患者中非SA组和SA组TSH水平存在差异,考虑与样本量较少有关。值得注意的是,本研究发现近期发生SA的患者较既往发生SA的患者TSH水平较低。既往尚未有关于在NSSI患者中近期自杀与既往自杀患者TSH水平的比较,但既往研究[19]表明,抑郁发作患者近期发生自杀行为与既往发生自杀行为患者相比TSH降低,考虑与近期发生SA的患者下丘脑促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)减少导致垂体中TSH合成减少有关。Duval等[10]认为1年内发生SA患者TRH分泌减少,但1年前的SA患者TRH趋于正常,近期自杀行为患者的TSH水平较既往发生自杀行为的患者降低。笔者推测在NSSI患者中可能存在类似的机制,将来可通过大规模研究进一步证实。也有研究[20]表明甲状腺激素水平异常与SA之间无关联。因此,甲状腺功能与自杀、NSSI的关系是复杂的,可能与样本特征的差异、病程、合并症和用药对甲状腺功能的影响有关,将来可通过大规模、随访研究进一步探索NSSI患者自杀行为与HPT轴功能的关系。

本研究未发现青少年NSSI患者中SA组与非SA组ACTH和CORT差异有统计学意义,但近期发生SA的患者与既往发生SA的患者相比ACTH水平降低,且回归分析表明是近期发生SA行为的危险因素。ACTH代表下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴的活动水平,HPA轴属于人体应激系统。青少年在NSSI过程中也表现出更强的CORT觉醒反应,可能与应激预期有关[21]。既往研究[22]表明,抑郁症患者中钝化的HPA轴活动与SA行为有关,SA患者ACTH和CORT水平较低,ACTH和CORT对压力的反应减弱代表着自杀风险的特征标记。但也有研究结果与此相反,如另一项研究[23]表明,青年心境障碍住院患者中,15d内有过SA行为的患者ACTH和CORT水平增高,下丘脑轴过度活跃,导致地塞米松试验脱抑制。这些相互矛盾的研究结果表明,NSSI患者中自杀与HPA轴的关系影响因素复杂,包括研究对象临床特点、年龄、性别以及应激事件发生的时间等,如Miller等[24]强调了压力源时间特征的重要性,将来需要大规模、多数据的随访研究来进一步探讨相关关系。

寻找预测青少年NSSI患者自杀风险的生物学指标,对及早精准干预、降低自杀行为发生率具有重要意义。本研究发现性别、年龄、首次发病年龄、教育水平、ACTH、TSH水平等与伴NSSI的心境障碍患者发生自杀行为相关,ACTH水平可能是近1个月内发生SA行为的潜在预测因素。HPT轴及HPA轴功能纳入伴NSSI青少年心境障碍患者的评估,可为此类人群自杀干预提供有效的靶点。

本文尚有局限性:①样本量较小;②不能排除药物等混杂因素对生物学指标的影响;③本研究缺乏正常对照组。在今后的研究中,将继续扩大样本量,开展纵向随访研究,并纳入正常对照组,进行更全面的临床资料和生物学指标采集,以进一步验证本研究结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明王丹:提出研究思路,设计研究方案,撰写论文;王雪、金文青、王雯:研究实施,采集和录入数据;吴晗:采集、清洗和分析数据;任艳萍:设计方案、审定论文。