低分子肝素致血小板增多症的临床特点分析

彭理，何阳，樊志强，龙远雄，陈镇，欧阳林旗，邓桂明（湖南中医药大学第一附属医院，长沙 410007）

根据世界卫生组织确定的原发性血小板增多症阈值，将血小板计数超过450×109·L－1定义为血小板增多症[1]。血小板增多症分为原发性或继发性。继发性血小板增多症最常见的病因是炎症、组织损伤、感染、脾功能减退、缺铁、溶血、药物反应和其他诱发急性期反应的因素[2]。药物反应是继发性血小板增多症的原因之一，如抗菌药物、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）类药物、吉西他滨、长春花生物碱与氯氮平等药物[3]。约1%的继发性血小板增多症患者可能会出现出血风险或过度血栓形成[4]。

LMWH是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片段，是分子量在3000～30 000道尔顿范围内的肝素分子的混合物。常见的LMWH有依诺肝素钠、低分子肝素钠、低分子肝素钙、那曲肝素钙、达肝素钠等[5]。LMWH抑制凝血活性因子Ⅹa与抑制凝血酶的比值是（2～4）∶1，从而引起溶解血栓和抗血栓作用[6]。LMWH被认为是预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的首选药物[7-8]。LMWH最常见的不良反应包括出血、注射部位瘀点和血小板减少症[9]。目前已经报道的LMWH诱导的血小板增多症（heparin-induced thrombocytopaenia，HIT）病例较少，因而，对于HIT的发病率、临床特征及预后尚不清楚。本研究通过收集HIT的病例，进行回顾性分析，探讨HIT的临床特征，为LMWH的合理使用提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

分别以“那屈肝素钙”“达肝素钠”“依诺肝素钠”“亭扎肝素钠”“低分子肝素钠”“低分子肝素钙”“血小板增多症”“不良反应”和“nadroparin calcium”“dalteparin”“enoxaparin sodium”“tinzaparin sodium”“low molecular weight heparin sodium”“low molecular weight heparin calcium”“thrombocytosis”“adverse reactio”为中、英文关键词，检索中文数据库（中国知网、万方、生物医学、维普数据库）和英文数据库（PubMed、Ovid、Web of Science、Embase、Springer-link、Wiley Oline Librar），截至2023年5月。收集HIT的文献。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：① 那屈肝素钙、达肝素钠、依诺肝素钠、亭扎肝素钠、低分子肝素钠或低分子肝素钙导致的血小板增多症的病例报道；② 血小板计数大于500×109·L－1且被作者判定为与LMWH相关；③ 报道的病例包含完整的治疗过程、临床表现、LMWH使用情况、实验室检查和处置及转归等临床资料。排除标准：综述、动物研究、机制研究、重复发表的病例、会议论文、毕业论文等非公开发表的文献，或病例资料不完整的文献。

1.3 方法

由不同研究者按照纳入与排除标准分别对文献进行初步筛选，再由小组讨论决定纳入分析的文献。提取纳入的文献中患者的相关信息（年份、国籍、性别、年龄、合并疾病、合并用药、用药目的、LMWH使用情况、实验室检查、处置及转归等）。

根据诺氏（Naranjo’s）评估量表提出的评估标准评估LMWH与血小板增多症的相关性。将这种因果关系明确划分为“确定”“很可能”“可能”“可疑”等，总分值分别为≥9分，5～8分，1～4分，≤0分[10]。根据血小板增多症的情况分类：血小板计数为（500～700）×109·L－1，属于轻度血小板增多症；血小板计数为（700～900）×109·L－1，属于中度血小板增多；血小板计数为（900～1000）×109·L－1，属于重度血小板增多症；血小板计数为＞1000×109·L－1，属于极重度血小板增多症[11]。对提取的各类数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

如图1所示，共检索到HIT 11篇文献[12-22]，包括13例患者（男性5名，女性8名），其中法国5例，中国3例，美国2例，印度1例，土耳其1例，卡塔尔1例。这些患者的中位年龄为57岁（0.1，67）；8例患者用于预防静脉血栓栓塞，4例患者用于治疗静脉血栓栓塞，1例患者用于急性冠脉综合征。7例患者同时合并了其他疾病：原发性血小板增多症2例，真性红细胞增多症1例，高血压2例，肾上腺皮质癌1例，急性重症胰腺炎和急性呼吸窘迫综合征1例。详见表1。

表1 13例HIT的患者临床资料Tab 1 Clinical data of 13 patients with HIT

图1 文献检索与入排流程图Fig 1 Flowchart of literature retrieval and inclusion

2.2 用药情况

10例患者使用了依诺肝素，2例患者使用了那屈肝素，1例患者使用了亭扎肝素。2例患者再次使用了依诺肝素，再次出现血小板增多症。9例患者描述了LMWH的剂量，其中依诺肝素剂量为40 mg qd者3例；40 mg bid者2例；2000 U bid者1例；1.5 mg·kg－1bid者1例。那屈肝素剂量2850 U qd者1例；4100 U qd，然后4100 U静脉滴注，bid者1例。只有1例患者给药途径为静脉滴注，其余均为皮下注射。6例患者描述了合并其他药物，主要包括抗菌药物（头孢曲松钠、莫西沙星、美罗培南），抑制胃酸分泌药物（埃索美拉唑、奥美拉唑、雷尼替丁、甲氧氯普胺），降压药物（氨氯地平、替米沙坦），降脂药物（阿托伐他汀）等。

2.3 血小板增多症发生情况

2.3.1 发生时间 13例患者出现血小板增多症的中位时间为8 d（3，28），5例患者发生在用药7 d内，7例患者为8～11 d，1例患者为4周。2例患者再次使用依诺肝素后，第8日出现血小板增多。

2.3.2 临床表现及检查结果 所有患者均没有出现血小板增多症的相关临床表现，仅有1例患者出现了注射部位的皮肤坏死。患者使用LMWH前血小板中位值为264.5×109·L－1（166×109·L－1，748×109·L－1），2例患者血小板基础值高于正常水平。患者使用LMWH后血小板中位值为836×109·L－1（596×109·L－1，1234×109·L－1），其中4例患者属于轻度血小板增多症，3例患者属于中度血小板增多症，2例患者属于重度血小板增多症，3例患者属于极重度血小板增多症。

2.4 血小板增多症临床处置及转归

13例患者出现血小板增多后均停用了LMWH，其中各有2例患者改用利伐沙班和普通肝素，1例改为华法林，2例患者改为其他LMWH（分别改为达肝素和达那肝素）。所有患者的血小板均恢复到正常水平，恢复到正常范围的中位时间为8 d（2，34），其中5例患者在1周内恢复到正常水平，3例患者在8 d～2周，2例患者在3～5周。

2.5 关联性评价

根据诺氏评估量表，对13例患者LMWH与血小板增多症的关联性进行评价，结果为肯定的1例（9分），很可能有关者9例（5～7分），可能者3例（2～4分）。

3 讨论

LMWH主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭患者的生物半衰期延长。根据病情，LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量[23]。法国药物警戒数据库报告了143例血小板增多症，其中51例与LMWH相关。血小板计数＞500×109·L－1，所有患者均无症状。怀疑的LMWH包括依诺肝素（23例），那屈肝素（17例），达肝素（7例），瑞维肝素（4例）[22]。在一项针对LMWH药物不良反应的回顾性研究中，95例接受LMWH治疗的患者有29例出现血小板增多症[（587±102）×109·L－1]，患者均未发生血栓事件[24]。在波兰进行的依诺肝素预防术后血栓栓塞的有效性和安全性多中心前瞻性研究发现，290例患者术前和术后接受依诺肝素20 mg·d－1或 40 mg·d－1，术后第5、7、11和15日进行血小板计数，结果发现术后血小板计数在大多数情况下增加，差异具有统计学意义，但在这些患者中并未发生血栓[25]。

HIT是一种由IgG抗体介导的免疫反应，严重时可能危及生命[26]。LMWH是一种糖胺聚糖，可与血小板因子4（PF4）形成LMWH-PF4复合物，该复合物被呈递给免疫系统，5 d后机体产生对应的IgG抗体。IgG抗体进一步与血小板结合，形成血小板-抗体复合物，并在网状内皮系统中被清除，从而导致严重的血小板减少，甚至出血[26]。

本文聚焦于HIT这一罕见的不良反应，该事件的发生与给药途径、剂量及血清浓度的关系尚不清楚。1例患者接受那屈肝素钙减量治疗时血小板升高并不明显，增加剂量并改变给药途径后出现了血小板增多，停药后逐渐恢复[12]。HIT血小板计数从轻度升高到极重度升高，血小板计数的中位增加是重度的。患者在使用LMWH的同时可能暴露于其他可能导致血小板增多的危险因素，如感染、药物、手术以及相关的失血等，但根据时间相关性及停药后血小板恢复到正常水平，可确立LMWH与血小板增多症的因果关系。

然而，HIT的机制尚不清楚，可能与促进巨核细胞（MK）形成有关。Shen等[27]研究发现HIT的机制可能与MK增殖有关。把那屈肝素添加到血浆凝块培养基和无血清培养基中，发现那屈肝素在血浆凝块培养基显著增强了MK集落的生长。体外和体内研究中发现那屈肝素能抵消PF4对MK集落生长的抑制。此外，与普通肝素相比，那屈肝素与肝素辅因子Ⅱ和抗凝血酶Ⅲ协同作用，促进MK集落形成。Han等[28]研究显示肝素能显著增强血小板生成素受体（c-Mpl）和白细胞介素（IL）-6的巨核细胞生成活性，但不增强IL-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）。

既往研究发现，反应性血小板增多症不一定导致血栓形成，且患者很少出现反应性血小板增多症的症状或临床表现[29-31]。对于使用低剂量阿司匹林是否能预防反应性血小板增多症患者血栓形成，尚未得出结论。英国血液学标准委员会（BCSH）指南建议对于反应性血小板增多症患者可考虑使用75 mg阿司匹林[32]。临床医师应根据具体情况评估血栓形成和出血风险，为每位患者制订个体化方案。HIT在停用相关LMWH后均恢复到正常水平。如患者仍需要抗凝治疗，建议不要再次使用相同的LMWH治疗，因其可能再次诱发血小板增多症的可能[18，22]，普通肝素可能是一种安全的替代，也可以尝试选择另一种LMWH，如达肝素。临床医师和药师应关注HIT的不良反应。