68Ga-PSMA-11-PET/ CT 在诊断前列腺癌淋巴结转移中的应用进展

郑杨煌 杨嘉鑫 施鸿金 王海峰 左毅刚 王剑松 张劲松

昆明医科大学第二附属医院泌尿外科 云南泌尿研究所，云南昆明 650101

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性第二大常见癌症[1]。准确的淋巴结分期能够评估患者预后、复发风险和实施挽救性治疗的可能性。计算器断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在诊断PCa 伴淋巴结转移（lymph node metastases，Lnm）方面准确率低[2-3]。近年来，镓-68标记前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（68Ga-prostate-specific membrane antigenpositron emission tomography/computed tomography，68Ga-PSMA-11-PET/CT）广泛应用于PCa 的临床诊断。在检测PCa 相比传统影像学能够提高约27%准确率[4]。与胆碱试剂比较，68Ga-PSMA-11 检测PCa 伴Lnm 有着更高的检测率[5]。

目前，基于68Ga-PSMA-11-PET/CT 在诊断PCa中具有高准确率，使得该项技术广泛应用于临床研究。例如在诊断PCa 伴Lnm 中具有高特异度；在生化复发患者中能识别常规影像学难以发现的病灶，扩大放射治疗区域；然而该项检查技术在危险分层不同的PCa 患者中，呈现出不同的灵敏度；与其他示踪剂比较，在诊断去势抵抗性PCa 中存在漏诊问题；在神经节、其他癌症等中存在异常显像点。本文的主要目的是围绕68Ga-PSMA-11-PET/CT 在诊断PCa、生化复发、制订放疗计划、非Lnm 显像点方面展开叙述，同时与其他示踪剂比较，68Ga-PSMA-11-PET/CT 的诊断准确率。

1 68Ga-PSMA-11-PET/CT 原理

68Ga-PSMA-11-PET/CT 是将68Ga 标记于PSMA上，通过PET 检测68Ga-PSMA-11 在全身组织分布情况进而识别存在68Ga-PSMA-11 所摄取的组织。PET在临床应用中主要反映身体生物代谢反应，但不能准确定位到具体的解剖部位。利用68Ga-PSMA-11-PET与CT 组合，两种图像优势互补，能在获得精准解剖定位的同时了解生物代谢信息。

PSMA-PET 通过放射性元素配体标记PSMA 对PCa 病灶进行显像。其中PET 是由不同材料的闪烁体排列成多变形阵列的探测器组成。其原理如下（图1）。PSMA 也称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ、N-乙酰α 连接酸性二肽酶、叶酸水解酶，是一种属于M28 肽酶家族的Ⅱ型跨膜糖蛋白[6]。PSMA 在PCa 所有肿瘤阶段均呈现高度表达状态，其表达水平随着肿瘤级别、激素抵抗、肿瘤发生转移而升高[7]。目前研究最多的示踪剂是以PSMA 为标靶的小分子配体，这类小分子配体与PSMA 受体有很高的亲和力。通过内化机制（图2），可在PET/CT 上观察到肿瘤细胞内呈现该配体的摄取。其代表配体68Ga 具有良好的药代动力学特征且容易制备，因此得到广泛的应用[7]。

图1 PET 工作原理

图2 前列腺癌细胞摄取68Ga-PSMA-11

含有发射正电子的放射性同位素靶向示踪剂（例如，小分子、肽等）注射到受试者体内。放射性同位素通过发射正电子（β+）发生衰变，正电子随后行进一小段距离并与电子（β-）发生湮灭，进而产生两个511千电子伏特的光子（γ 射线）[8]。通过观察多个发生湮灭过程计算其位置，产生的电信号被转换成正弦图并重建成断层图像。这些图像反映了示踪剂在受试者中的分布。

2 68Ga-PSMA-11 在诊断PCa 伴Lnm 中的应用

2.1 68Ga-PSMA-11 在诊断原发性PCa 伴Lnm 中的应用

MRI 目前是检测PCa 是否有Lnm 的首选方法，研究表明，68Ga-PSMA-11-PET/CT 相比MRI 在诊断上具有更高的灵敏度和特异度[2]。Wang 等[9]meta 分析表明，68Ga-PSMA-11-PET/CT 相比MRI 在诊断PCa伴Lnm 中的灵敏度较高（71.0%vs 40.0%）。Arslan 等[10]在一项以病理结果为金标准的研究中发现，68Ga-PSMA-11-PET/CT 在诊断PCa 的前列腺外侵犯对比MRI 同样具有更高的灵敏度（62.5%vs 56.2%）。然而，进一步研究发现，在危险分层不同的PCa 患者中，68Ga-PSMA-11-PET/CT 在诊断PCa 伴Lnm 中具有优异的特异度（表1），但灵敏度不高。考虑与纳入患者的危险分层等级、术者切除淋巴结时的主观因素及PET/CT 显像仪器空间分辨率差异相关。目前，68Ga-PSMA-11-PET/CT 灵敏度不高问题仍未得到改善，故通过68Ga-PSMA-11-PET/CT 检查替代淋巴结清扫术的争议一直存在。

表1 68Ga-PSMA-11-PET/CT 在危险分层不同的PCa 伴Lnm 中的诊断表现

2.2 68Ga-PSMA-11 与其他放射性示踪剂比较

不同的示踪剂在检测PCa 中具有独特表现。目前，示踪剂除了68Ga-PSMA-11，还有18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG），11碳-胆碱（11C-Choline），18氟-胆碱（18F-Choline），18氟-氟氯烟酸（18F-Fluciclovine）等。前列腺特异性抗原（prostates pecific antigen,PSA）的数值与PET/CT 的检测率有关。在低PSA 值水平（PSA＜0.5 ng/ml），高阳性检测率意味着能使患者更早得到治疗。对于胆碱类放射性标志物，其主要限制是低PSA 值水平（PSA＜1 ng/ml）时所呈现的低阳性检测率。对于PSA＜1.5 ng/ml，有研究表明，68Ga-PSMA-11对比11C-Choline 具有更高的PCa 伴Lnm 诊断率，而当PSA＞1.5 ng/ml，两者差异不大[18]。当PSA≤2.0 ng/ml，68Ga-PSMA-11 对比18F-Fluciclovine 在检测PCa 复发和Lnm 中均具有更高的诊断率[19]。因此，不同的核医学中心共同认为应将胆碱类放射性标志物PET/CT 用于PSA ＞1 ng/ml 的情况。此外，18F-Choline 对比68Ga-PSMA-11，68Ga-PSMA-11 能更清晰地显示Lnm病灶。Jilg 等[5]研究表明，68Ga-PSMA-11 对淋巴结检测效果优于18F-Choline，淋巴结长轴直径和短轴直径分别为（6.3 mm vs 11.2 mm）、（6.9 mm vs 7.4 mm）。虽然胆碱类示踪剂是第一批用于PCa 检测药物，但与68Ga-PSMA-11 比较，不论是在检测PCa 或PCa 伴Lnm 或骨转移方面准确度均较低[20]。

目前普遍认为在原发性PCa 诊断和分期方面，68Ga-PSMA-11 较18F-FDG 更为准确[21]。然而68Ga-PSMA-11 在检测去势抵抗性病变中灵敏度会降低，这意味着将遗漏更多的潜在性恶性病变[22]。而18F-FDG主要在识别一些呈现高糖代谢模式的癌组织，如去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）中有独特作用。Wang 等[23]在一项试验中纳入37 例患者分别接受18F-FDG 和68Ga-PSMA-11 所标记的PET/CT 检查，在检测到的114 个病灶中33 个为PSMA 阴性和FDG阳性。PSMA 阴性和FDG 阳性意味着PSMA 未能成功显示出PCa 伴Lnm 病灶，其最终转归为预后不良。在感染病灶中，如脊柱感染、糖尿病足感染、假体周围感染等同样存在18F-FDG 摄取现象，这使得在临床应用中，对于合并多种疾病的PCa 患者难以区分肿瘤、感染或炎症病灶[24]。

总之，68Ga-PSMA-11-PET/CT 能够提高诊断PCa伴Lnm 的准确率，其在检测PCa 骨转移中同样高于18F-FDG，11C-Choline，18F-Choline[25]。但68Ga 目前还存在着高正电子能量导致低图像信噪比、较短的半衰期等缺陷。同时PET/CT 高昂的检查费用且检查过程中释放大量的电离辐射尚不能忽视。

3 68Ga-PSMA-11-PET/CT 在生化复发（biochemical recurrence，BCR）患者中的运用

根治性前列腺切除术后，20%～40%的PCa 患者出现PSA 复发，其中大多数会发生盆腔Lnm[26]。通常施行根治性前列腺切除术后，PSA 值可降至0.2 ng/ml 以下。若连续两次PSA 值≥0.2 ng/ml 或根治性放疗后，PSA 值高于放疗后最低点2 ng/ml，临床上常将此定义为PSA 复发或BCR。有研究表明，血清总PSA 值与68Ga-PSMA-11-PET/CT 阳性呈现一定的关系，PSA值越高，PET/CT 阳性率越高[27]。当0.5 ng/ml≤PSA＜1.0 ng/ml、PSA≥5.0 ng/ml、PSA＞10 ng/ml 时PET/CT阳性率分别为71%、94%、99%[27-29]。在BCR 患者中，Calais 等[30]在一项研究中指出，区分PET/CT 是否阳性的PSA 值中位数为0.48 ng/ml。与之相似的一项研究表明，其PSA 值中位数为0.52 ng/ml，而区分BCR 伴Lnm，其PSA 值中位数为1.83 ng/mL[31]。比较有趣的是Gleason 评分（Gleason score，GS）作为PCa 病理分级和预后风险分组的指标之一，GS 与PSA 倍增时间、PET/CT 阳性与否无关，仅与TNM 分期相关[32]。上述研究中PSA 值能在一定程度上反映PET/CT 阳性率，但缺乏相应的病检结果验证，其可靠性还需更多的临床研究证实。在设备条件有限的医疗机构，PSA 值的大小可辅助判断是否存在Lnm。

4 68Ga-PSMA-11-PET/CT 在放射治疗中的运用

传统上常通过“Partin Score”或“Roach 公式”或专家小组（如RTOG 等值线图）针对辐射体积的建议制订放射治疗计划。68Ga-PSMA-11-PET/CT 在制订放射治疗计划中具有一定的指导意义。多项研究表明，通过68Ga-PSMA-11-PET/CT 检查对患者的放射治疗计划改变率为16.5%～31.0%[33-34]。68Ga-PSMA-11-PET/CT在全覆盖基于临床靶体积所勾画的治疗区域外还能检测出未被勾画的治疗区域，其盆腔淋巴结漏诊率为7%[33]。在BCR 患者中所制订的挽救性放射治疗计划方案中同样存在盆腔淋巴结漏诊的情况[30]。然而，根治性前列腺切除术后的治疗会影响68Ga-PSMA-11-PET/CT 的检测结果。如雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）会影响PSMA-PET/CT 呈阳性的概率。对于正在接受ADT 且PSA＞0.2 ng/ml 的患者，PET/CT 呈阳性的概率为90%[35]。此外，对激素敏感的转移性PCa 患者，阻断雄激素会降低PSMA 的强度。与此相反，对CRPC 患者进行ADT 会显著增加PSMA 显示强度和病灶检测数量[36]。PSMA 表达会受到治疗药物影响，因此是否将68Ga-PSMA-11-PET/CT 作为制订放射治疗计划的治疗前检查还需要更多的深入研究。

5 68Ga-PSMA-11-PET/CT 异常显像点

在PET/CT 检查中，标准摄取值（standard uptake value，SUV）常用于鉴别良恶性肿瘤及评估疗效，其定义是指局部组织摄取的示踪剂的放射性活度与全身平均注射活度的比值。正常组织中，68Ga-PSMA-11 在肾脏中摄取值最高（SUVmean：41.7），前列腺组织为低摄取（SUVmean：2.4）[37]。在实际应用中，68Ga-PSMA-11 在神经节中存在低摄取现象，准确区分神经节和淋巴结对于PCa 患者的后续治疗具有一定的意义。Shi 等[38]在一项描述68Ga-PSMA-11-PET/CT 在神经节中的百分比和摄取模式研究中表明，存在68Ga-PSMA-11 摄取阳性的神经节摄取率分别为：颈神经节（98.3%）、腹神经节（95.8%）、骶神经节（80.0%）。针对难以区分的神经节和转移性淋巴结，当SUVmax 为4.1 时，识别PCa 伴Lnm 的灵敏度和特异度分别为88.4%、97.9%，准确率可高达96.3%。在肉眼识别中，大部分PCa 伴Lnm 呈现结节状和泪滴状，而68Ga-PSMA-11 摄取阳性的神经节以带状为主[38]。此外已有相关个案报道在应用68Ga-PSMA-11-PET/CT检查时所出现经病理学证实为非Lnm 显像点，如黑色素瘤、去势治疗期间骨转移灶、乳腺癌、神经鞘瘤等[39-42]。故在实际应用中，若出现难以辨别的PCa 伴Lnm，可根据结节的形态结构、SUVmax 作为辅助参考，但这一阈值可能受到PET/CT 扫描模型、扫描程序等的影响。

6 总结和展望

68Ga-PSMA-11-PET/CT 在检测PCa、Lnm、骨转移中相比传统影像学或其他示踪剂具有更高的准确率。PSA 数值能在一定程度上协助68Ga-PSMA-11-PET/CT 诊断BCR 患者是否存在Lnm。68Ga-PSMA-11 与其他常用示踪剂比较，在CRPC 或mCRPC 患者中仍存在漏诊问题。目前，68Ga-PSMA-11-PET/CT 在诊断PCa 伴Lnm 中所表现的低灵敏度尚不能替代淋巴结清扫术。其神经节的异常摄取，常常会给阅片者带来一定的困难。未来随着技术改革、更多临床应用研究的开展，68Ga-PSMA-11-PET/CT 或许能够提高PCa诊断灵敏度从而替代淋巴结清扫术，让PCa 患者能够得到该项检查所带来的收益。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。