氢溴酸山莨菪碱治疗脓毒症/脓毒性休克的研究进展

林伟,薛坦

作者单位: 350300 福建省福清市医院重症医学科

脓毒症是由病原微生物感染所致,但主要是细菌感染,常表现为寒颤、高热、心率增快、白细胞及中性粒细胞升高。若微循环障碍并发脓毒性休克则出现血压下降,体温不升,病情危重。2017年,全世界脓毒症感染人数达到4 890万,其中1 100万人死亡。脓毒症的病理基础是炎性反应失控,免疫反应紊乱,细胞炎性因子风暴,线粒体损伤,活性氧(ROS)生成,糖基化降解和脱落,血管内皮功能紊乱,微循环紊乱等[1]。临床上对脓毒症/脓毒性休克的防治措施常予以液体复苏、强力抗感染、维持电解质平衡等。脓毒症患者即使在大循环已经恢复的情况下,也会出现微循环紊乱,从而影响周围组织的氧供,造成脏器损伤。因此,如何有效地恢复微循环是其防治的重点[2]。现有治疗微循环和脏器损伤的药物主要包括维生素C、硫胺素、糖皮质激素等,尚无针对微循环和脏器损伤的特异性药物或治疗手段。大量研究证实,氢溴酸山莨菪碱可以调控体内的免疫应答,抑制炎性因子释放,对血管内皮和关键器官的微循环产生一定的保护作用,是治疗脓毒症/脓毒性休克的有效药物[3]。本文就氢溴酸山莨菪碱治疗脓毒血症/脓毒性休克效果的研究进展进行概述。

1 脓毒症/脓毒性休克治疗新理念

脓毒症是一种以系统性炎性反应和多脏器功能损伤为主要病理特点的疾病。其发病机制是:炎性因子通过激活免疫系统,诱发系统性炎性反应,进而加剧多器官功能障碍,诱发多器官功能障碍综合征(MODS)。机制是炎性因子激活机体免疫系统,引起全身炎症反应综合征(SIRS),SIRS又加重了脓毒症并引起 MODS。患有脓毒症后,机体对致病微生物产生促炎和抑炎反应,早期促炎反应占主导地位,从而产生大量炎性因子,机体免疫处于过度活化状态,之后机体启动抑炎反应,进入免疫抑制状态。在疾病进展过程中,机体的免疫系统发生了异常的“炎性反应”,从而引发了炎性因子风暴,是脓毒症患者病死率高的主要原因[4]。所以,早期识别并调控炎性因子风暴,对于防止或阻止脓毒症病情进展,是防治脓毒性休克及多脏器功能衰竭的关键。为此,相关指南明确了“及早防治”这一新思路[5]。

脓毒性休克时,微循环与外周循环脱耦联,虽然血流动力学参数得以恢复,但微循环的充盈情况并没有随之好转,导致组织器官长期缺氧、损伤。脓毒性休克具有持续时间长、病情严重、微循环功能不全等特点。前期研究发现,脓毒症后微循环紊乱与脏器损伤及病死密切相关,且微循环充盈水平高的四分位生存率分别为70%、75%,而微循环充盈水平低的四分位生存率分别为44%、3%[5]。脓毒症患者微循环紊乱加剧了需氧量,也是引发MODS的重要原因之一。如能及早诊断、及早采取措施,可有效降低患者的病死率,提高治疗效果。

2 氢溴酸山莨菪碱治疗脓毒症/脓毒性休克的相关机制

氢溴酸山莨菪碱是唐古特山莨菪根中提取的一种天然生物碱,药用价值较高。氢溴酸山莨菪碱是国内首次应用于脓毒症治疗的药物,但因生产效率低而制约其在脓毒症治疗中的广泛应用。自2016年起,其在临床上的应用逐渐增加。相对于传统药物消旋山莨菪碱,氢溴酸山莨菪碱为从天然植物中分离得到的左外旋体。He等[6]在动物实验中发现,左外旋体的药效比右旋体高100～1 000倍,氢溴酸山莨菪碱与M-胆碱受体结合效率是消旋山莨菪碱的2倍,但其视物模糊、尿潴留及口干等不良反应发生率只有消旋山莨菪碱的1/3。与消旋山莨菪碱比较,氨溴酸山莨蓉碱对脓毒症和脓毒性休克的疗效与抗炎、拮抗凝血和促进纤维蛋白溶解有关,但二者对脓毒症和脓毒性休克的疗效尚未见报道。

2.1 器官保护作用 脓毒症最严重的情况就是并发脓毒性休克及MODS。近年发现,脓毒症所致脏器功能障碍并非单纯由氧供不足所致,还可能与机体对炎症的调节有关[7]。炎性反应、肾脏细胞凋亡、线粒体损伤和凝血酶原活化是其重要病理基础[8]。氢溴酸山莨菪碱具有保护内毒素介导的急性肾衰竭的作用,其机制与其介导的炎性反应、线粒体损伤及氧化应激有关。多项研究表明,氢溴酸山莨菪碱可明显减少肾脏肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)及丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,从而改善肾脏炎性损伤[9-10]。现有研究表明,氢溴酸山莨菪碱可通过GSDMD途径,降低细胞焦亡,减少细胞凋亡、肺组织中炎性细胞浸润、肺泡损伤及水肿,改善急性肺损伤[11]。

脓毒症所致的心肌细胞氧化还原异常和功能障碍是导致心肌损伤的机制。有文献报道,在脓毒症时,心脏组织中ROS、RNAs的分泌增多,从而造成心肌组织的超氧阴离子过多,进而引起线粒体损害[12]。Celes等[10]通过对脓毒症动物的实验证实,脓毒症可导致心肌细胞受损,从而使得心脏的收缩能力下降。有研究发现,山莨菪碱可显著提高心脏组织中SOD的活力,从而改善心脏组织的微观结构[13]。氢溴酸山莨菪碱具有一定的抗心律失常作用,主要是由于其可以抑制钠通道和L-钙通道。有研究表明,氢溴酸山莨菪碱具有较强的抗氧化能力,其机制与山莨菪碱相似,可减少炎性因子,提高SOD活性,从而达到抗氧化目的[14],提示氢溴酸山莨菪碱对脓毒症患者心脏有一定的保护作用,但其具体作用机制尚待深入探讨。

2.2 对微循环障碍的影响 脓毒性休克的病理基础是微循环障碍,严重影响患者的治疗及预后。在脓毒性休克中,由于周围的动脉阻力和容积性动脉舒张,造成了组织低灌注,进而引起了微循环障碍,代谢紊乱,造成了机体的低氧和细胞损伤,出现酸中毒。氢溴酸山莨菪碱可通过以下途径对微循环影响:(1)对细胞质膜的稳定性;(2)拮抗胆碱能受体;(3)抗凝和纤维蛋白溶解作用;(4)保护血管内皮细胞(VECs)屏障。

2.2.1 稳定细胞质膜:脓毒症时,机体ATP产生不足,伴随着儿茶酚胺的过度分泌,Ca2+过度内流,活化了磷酸酶A2,破坏了细胞质膜的稳定性,加剧了微循环紊乱。胞质膜稳态对维护微循环正常运转具有重要意义。氢溴酸山莨菪碱对胞内Ca2+的转运具有一定作用,其机制与其提高了线粒体的功能和降低了Ca2+的转运能力有关;另外,还可通过插入到胞质膜疏水区来维持胞浆膜的稳定性。

2.2.2 拮抗胆碱能受体:脓毒症患者可受到多种因素的影响,并可影响到体内与体外的免疫功能[15]。机体可通过活化α7尼古丁受体,抑制脂多糖引起的TNF-α、白介素-6(IL-6)、IL-1β等的释放,从而负向调节全身及局部的炎性反应。脓毒症可引起延髓脏器区儿茶酚胺能及胆碱能神经元凋亡,使其对胆碱能抗炎途径的调节能力下降,从而引发炎性因子风暴。炎性因子风暴导致的细胞损伤和VECs内Cadherin的表达,诱发和加剧了微循环紊乱。

2.2.3 抗凝血与促纤溶:在脓毒症发生发展中,纤维溶解和凝血功能障碍,造成了微血管中的大量血栓形成,进一步影响脏器的功能。凝血酶抑制是脓毒症的主要病理基础,其与炎性反应交互作用,是脓毒症进展和转归的关键。微血管内皮细胞破坏是引起脓毒症的重要原因,微循环受微血管内皮损伤和微血管血栓的影响,导致微循环障碍发生或恶化。氢溴酸山莨菪碱在1982年首次被证实可以有效阻止血小板—白细胞聚集和凝血素合成,从而达到抗血栓目的[16]。故氢溴酸山莨菪碱具有明显的抗凝、促进纤维蛋白溶解的功能,其机制与其对血管内皮的激活、对VECs的保护等密切相关。

2.2.4 保护LECs屏障:在脓毒症和脓毒性休克中,VECs中钙粘连显著降低,微丝骨架与粘连的结合减弱,VECs屏障受损。氢溴酸山莨菪碱可调节VECs中Cadherin的表达,但机制不明,从而保护 VECs的正常功能,从而缓解脓毒症引起的微循环紊乱。在脓毒症发生中,由于内皮糖萼会被分解,造成VECs屏障损伤,使其渗透性增高,进而引起炎性细胞的浸润。氢溴酸山莨菪碱能显著降低血液中白细胞、血小板等细胞与血管内皮层的黏附力,并能有效抵抗由内毒素引起的内皮渗透性增高和氧化氮产生,最终达到修复血管内皮层屏障,减轻微循环损伤的目的。

3 氢溴酸山莨菪碱的应用时机

氢溴酸山莨菪碱是临床常用的药物,但其作用机制尚不明确。既往研究发现,脓毒性休克患者应用氢溴酸山莨菪碱后,其末梢循环得到了改善,心率、血压、呼吸、乳酸水平等恢复了正常,意识也变得清楚,可以准确地回答问题,并能进行指令的操作。有研究发现了一种新的代用品—消旋山莨菪素,为其在临床上的广泛应用奠定了基础。张胜凯等[17]将198例脓毒血性休克患者分成多巴胺组、山莨菪碱组和联合组,发现联合组可以更好地保持患者血流动力学稳定,治疗效果也更好。尚宝朋等[18]研究发现,山莨菪碱在脓毒血性休克模型中,可减轻脓毒症患者的肺水肿,并可明显改善患者预后。王琳等[19]在前期研究中发现,低浓度的肝素—山莨菪碱对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征有明显的保护作用,其作用机制与抑制过度炎性反应及纤溶系统紊乱和提高微循环有关。曾烨等[20]将脓毒性休克的早产儿按其疗效分成2组,分别给予酚妥拉明和酚妥拉明加山莨菪素,观察到2组均有较好的疗效。氢溴酸山莨菪碱是一种左旋化合物,其药效是右旋化合物的1 000多倍,可能对脓毒症患者的疗效更好[21]。

综上,氢溴酸山莨菪碱具有良好的微循环、抑制炎性因子和保护脏器损伤的作用,有望改变脓毒症/脓毒性休克治疗现状,但目前尚缺少大样本量的研究。望后期开展多中心、大样本量的临床试验,以期为脓毒症/脓毒性休克的早期干预提供新的思路和方法。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。