临床药师参与1例产褥期感染产妇诊疗过程及用药建议分析

赵冰封,陈红波,宋勇,孙晓静

作者单位: 230001 合肥市,安徽省妇幼保健院药学部(赵冰封、宋勇、孙晓静),产一科(陈红波)

产褥期感染是产褥期产道感染及周围感染症的总称,主要病原包括需氧性致病菌(如金黄色葡萄球菌)及革兰阴性杆菌(如大肠埃希菌属)等,针对产褥期感染进行积极的抗感染药物治疗极为重要[1]。化脓性链球菌即兰斯菲尔德A群链球菌(GAS),该菌种类繁多,可侵入性感染正常无菌部位[2]。近年来,GAS引起妊娠期和产褥期感染的发病率在世界范围内呈逐年升高趋势[3],产后链球菌引起的感染特别是链球菌中毒性休克综合征(STSS)和坏死性筋膜炎的治疗难度较大,严重威胁产妇生命。GAS感染虽具有较高的发病率,但多数侵入性链球菌感染患者并未被及时诊断,导致孕产妇和新生儿死亡。本文报道了临床药师参与的1例产褥期感染患者的临床治疗过程,探讨临床药师参与产科患者临床药物治疗模式,报道如下。

1 病例介绍

患者,女,28岁,因“孕39周+3,不规则下腹痛8 h以上”于2022-02-07就诊于安徽省妇幼保健院。患者妊娠期规律产检,颈透明膜厚度、甲状腺功能、唐氏筛查、糖耐量筛查、四维彩超等检查结果均未提示异常,妊娠期尿蛋白均为阴性。2021-12-09,患者产检血压120/80 mmHg,复测血压119/96 mmHg。患者于入院当日9:00左右出现下腹痛,腹痛逐渐加剧,急诊入院待产,产检提示胎心142次/min。宫缩20 s/3～5 min,宫缩时宫口开2 cm,胎膜未破。患者自诉于入院前夜21:00左右洗澡后出现头晕、发热症状,未重视。入院当日晨测体温39 ℃,未予以治疗,急诊入院时测体温39 ℃。入院当日血常规+超敏C反应蛋白检验报告:白细胞计数14.71×109/L,中性细胞计数14.16×109/L,红细胞计数3.92×1012/L,血红蛋白112.00 g/L,血小板计数104.00×109/L,C反应蛋白63.81 mg/L,超敏C反应蛋白>5 mg/L。初步诊断:孕39周+3,孕2产0,头枕位,妊娠期高血压?发热待查。

2 诊治经过

2022-02-07 17:35,患者胎心监护提示胎心快,160～190次/min,予吸氧、改变体位处理后胎心仍快,后出现频繁胎心减速,最低100次/min,可迅速恢复;测体温达40 ℃,急性绒毛膜羊膜炎诊断不排除,持续胎心监护曲线图类正弦波,行急诊腰—硬联合麻醉下行子宫下段剖宫产术。术中见羊水呈胎粪样,质稠,伴腥臭味,量约500 ml,娩出一活男婴,Apgar评分4～9分,新生儿因“新生儿窒息”转儿科。术中见子宫瘫软,呈布袋状,予按摩子宫+缩宫素注射液20 U宫体注射+改良Blynch缝合+宫颈内口环扎压迫缝合,子宫收缩可,稀碘反复冲洗宫腔,胎盘组织脆,伴腥臭味,胎盘予送病理科,完善宫腔分泌物、耳拭子培养。术中出血量达400 ml,尿管通畅,尿色清,血压为105～120/60～75 mmHg,心率为98～132次/min。术后诊断:孕39周+3,孕2产1,头枕位,妊娠期高血压?产前发热,急性绒毛膜羊膜炎,胎儿窘迫,新生儿窒息。术后予氨甲环酸氯化钠注射液0.5 g+亚胺培南西司他丁1.0 g静脉滴注,每8 h 1次进行抗感染治疗,予吲哚美辛栓0.5粒纳肛降温治疗。23:01,予呋塞米注射液20 mg静脉推注。23:08,术后急查血常规提示血小板计数为66.00×109/L↓,考虑血小板下降,凝血因子消耗,予输血浆200 ml补充凝血因子。

2022-02-08,患者血培养示革兰阳性球菌,血常规提示白细胞计数15.12×109/L,中性细胞计数14.79×109/L,中性粒细胞分数97.70%,淋巴细胞分数1.30%,红细胞计数2.95×1012/L,血红蛋白84.00 g/L,血小板计数60.00×109/L,C反应蛋白>200.00 mg/L。凝血六项检验报告:纤维蛋白原降解产物>150 μg/L,D-二聚体>3 mg/L,凝血酶原时间15.60 s,活化部分凝血活酶时间56.10 s,凝血酶时间21.40 s,纤维蛋白原2.86 g/L,国际标准化比值1.26,考虑感染,血培养提示革兰阳性球菌感染,PT、APTT延长及血小板减少均考虑严重感染消耗体内凝血因子,给予新鲜冰冻血浆200 ml补充凝血因子,依诺肝素钠注射液40 mg 皮下注射限制性补液支持治疗。

2022-02-09,患者血压106/61 mmHg,心率106次/min,体温37.7 ℃,血常规+超敏C反应蛋白检验报告显示白细胞计数11.82×109/L,中性细胞计数10.72×109/L,淋巴细胞计数0.86×109/L,单核细胞计数0.22×109/L,中性粒细胞分数90.60%,红细胞计数2.64×1012/L,血红蛋白73.00 g/L,血小板计数68.00×109/L,C反应蛋白>200.00 mg/L。患者术前即出现高热,术中发现胎盘组织脆,伴腥臭味,考虑宫腔感染,且血培养已提示革兰阳性球菌,诊断脓毒血症,继续予亚胺培南西司他丁抗感染治疗,待药敏结果,而后酌情调整抗生素。因血小板减少及凝血时间延长,继续使用新鲜冰冻血浆补充凝血因子,限制性补液支持治疗。检验科报降钙素原为13.06 μg/L,请药学部及ICU医师会诊。

药学部药师会诊意见:患者术后使用亚胺培南西司他丁2 g静脉滴注,每8 h 1次,用药时间>1 d。考虑碳青酶烯类抗菌药物是目前临床上抗菌谱较广、抗菌效果较强的抗菌药物,建议继续使用该药物进行抗感染治疗,并及时根据血常规、降钙素原与药敏结果调整用药。

ICU医师会诊意见:同意产科目前处理;建议动态监测感染、凝血指标及重要脏器功能变化情况;抗感染治疗方案可依据药敏结果进行调整;因患者存在发热,可适量调整液体治疗方案,增加液体量(口服+补液),达到需要量2 500 ml/d。

为补充凝血因子,纠正低蛋白血症,输注新鲜冰冻血浆150 ml。患者腹部CT检查提示低位肠梗阻,已予灌肠、加强抗感染等对症处理。

2022-02-10 08:34,患者目前体温呈下降趋势,体温38.6 ℃,使用吲哚美辛0.5粒纳肛,子宫压痛等阳性体征明显好转,予亚胺培南西司他丁+左氧氟沙星联合抗感染治疗,输注新鲜冰冻血浆支持治疗。14:53,检验科电话报患者宫腔分泌物培养及血培养结果为溶血性链球菌,考虑患者存在耐甲氧西林革兰阳性球菌感染的风险,医师予亚胺培南西司他丁联合万古霉素抗感染治疗。为补充凝血因子,纠正低蛋白血症,患者继续输注新鲜冰冻血浆200 ml。

2022-02-11 08:20,患者血压为121～128/75～81 mmHg,心率为77～100次/min,测体温37.5 ℃,轻微咳嗽,有痰未咳出,尿量2 360 ml。化脓性链球菌为常见的感染细菌,可引起化脓性炎症、毒素性疾病及非化脓性感染。患者感染溶血性链球菌,首选治疗药物是青霉素,对青霉素过敏者可改用其他类型的药物,如大环内酯类抗生素、喹诺酮类抗生素、头孢类抗生素、四环素类抗生素等。根据药敏结果调整抗生素使用,继续输注新鲜冰冻血浆支持治疗、雾化祛痰治疗,辅助灌肠。09:45,患者血培养及宫腔分泌物培养结果提示化脓性链球菌培养阳性,对氨苄西林、头孢曲松、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素敏感,对红霉素耐药。请示药学部,停用亚胺培南西司他丁及万古霉素,改为头孢曲松钠+左氧氟沙星抗感染治疗。予布地奈德混悬液与特布他林雾化剂雾化吸入以平喘,并予盐酸氨溴索静脉注射促痰液溶解、咯出。10:30,为补充凝血因子,纠正低蛋白血症,患者输注A型RH阳性新鲜冰冻血浆200 ml。

2022-02-12,患者体温37.5 ℃,血压为127～130/81～84 mmHg,心率90～96次/min,轻微咳嗽、咯痰。胎盘病理检查结果提示:绒毛膜羊膜未见明确病变;部分胎盘绒毛合体结节增多;绒毛周围灶状纤维素沉积;蜕膜未见明确病变;脐带偏心性附着;脐带血管3根(2A1V)。患者生化指标:总蛋白54.3 g/L,白蛋白26.7 g/L,提示严重低蛋白血症,考虑体内消耗较多,故输注白蛋白20 g纠正低蛋白血症,继续予头孢曲松钠+左氧氟沙星联合抗感染治疗。

2022-02-13,患者体温37.1 ℃,血压128/80 mmHg,心率95次/min。患者查体宫体压痛较前减轻,最高体温逐渐下降,继续抗炎、补液支持治疗,停灌肠及抗凝治疗。

2022-02-14 07:58,患者体温36.8 ℃,血压136/88 mmHg,心率98次/min。患者已使用抗生素治疗,但仍体温偏高,宫体轻微压痛,腹部创口压痛明显,结合前次腹部B超检查提示剖宫产切口处皮下出现18 mm×21 mm×10 mm不均质低回声,形态欠规则,未见明显血流信号,不排除切口内部感染,必要时行穿刺引流,余继续抗炎、补液支持治疗,停灌肠及抗凝治疗。10:52,患者复查腹部彩色超声,显示子宫切口处回声不均,剖宫产切口处皮下出现17 mm×19 mm×8 mm不均质低回声,形态欠规则,未见明显血流信号。在局部麻醉下切开原切口1 cm,见陈旧性积血涌出,予清洁换药,外敷大黄芒硝。继续观察体温及切口情况。

2022-02-15,患者体温正常,血压134/85 mmHg,心率93次/min。血常规+超敏C反应蛋白检验报告显示白细胞计数10.72×109/L,中性细胞计数7.75×109/L,淋巴细胞计数2.12×109/L,中性粒细胞分数72.20%,红细胞计数2.65×1012/L,血红蛋白74.00 g/L,血小板计数230.00×109/L,C反应蛋白86.05 mg/L。凝血六项检查显示纤维蛋白原降解产物14.71 μg/ml,D-二聚体>3 mg/L,纤维蛋白原3.76 g/L。降钙素原0.14 μg/L。患者目前各项指标基本恢复正常,腹部压痛较前减轻,挤压后仍无明显渗出,继续腹部切口换药,密观术后恢复情况。

2022-02-16,患者一般情况可,体温正常,血压125/81 mmHg,心率88次/min,乳畅、初乳,腹不胀,腹部伤口轻压痛,干燥,无明显渗出、红肿硬结。宫高11 cm,压痛(-),反跳痛(-),二便畅。患者各项指标基本恢复正常,停用左氧氟沙星注射液,继续腹部切口换药,指导合理饮食及适当活动。

患者及家属要求出院,签字办理出院手续。

3 讨 论

产褥期败血症产妇发病率超过5%,导致每年超过7.5万例产妇死亡,是妇产科面对的重要医疗卫生问题[4]。子宫内膜炎(子宫内膜肌炎或子宫内膜旁炎)、创口感染、乳腺炎、尿路感染、脓毒性血栓性静脉炎等是产褥期感染的主要原因。感染菌传播方式通常分为院内、外源性和内源性,其中院内感染病原菌通常是在医院或其他卫生设施中获得;外源性感染来自外界环境,特别是在卫生条件较差的环境下分娩者较易患病;内源性微生物包括定居在妇女自身生殖道的混合菌群,也是产褥期败血症的感染来源。化脓性链球菌、淋球菌、衣原体、单纯疱疹、生殖器支原体和细菌性阴道病均可能引起产褥期感染。

本例患者入院时出现体温升高,行急诊剖宫产术,术后诊断为绒毛膜羊膜炎可能。绒毛膜羊膜炎包括广泛的以炎症为特征的妊娠期间子宫和(或)宫内结构感染,如胎盘,绒毛膜和羊膜等感染,主要发病机制是病原体进入胎盘和绒毛膜—羊膜而引起的感染。宫内感染也可以通过血行传播,如李斯特菌单核细胞增多症,也可在产前诊断或胎儿治疗引起医源性感染,该疾病的危险因素包括产前胎膜破裂、产程过长、宫内胎儿监护、多次阴道检查、酒精和烟草、细菌性阴道炎、B组链球菌定植、解脲支原体定植(生殖器支原体)和其他病原体等[5]。有报道研究,炎性因子检测可用于辅助筛查、诊断胎膜早破合并绒毛膜羊膜炎[6]。

主治医师在患者术后给予碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南西司他丁钠进行抗感染治疗。碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强,对需氧、厌氧菌具有较强的抗菌作用,特别是对多重耐药革兰阴性杆菌如产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌的抗菌活性较强,该类药物临床适应证广,在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者等疾病的治疗中发挥重要作用[7]。《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》明确指出,碳青霉烯类抗菌药物的临床应用适应证包括多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染者、脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者、病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗[8]。本例患者选用亚胺培南西司他丁钠系考虑其出现较严重的产褥期感染[7],医师用药适应证略不恰当。如选择可以同时覆盖常见革兰阳性球菌、阴性杆菌及厌氧性致病菌的三代头孢菌素进行经验用药更佳。

患者入院第2天,血培养提示革兰阳性球菌生长,但细菌种属尚不明确,药敏试验结果未出。健康人体的血液内是无菌生长的,考虑血培养结果“假阳性”发生率较其他类型送检标本如阴道分泌物更低,若血培养显示革兰阳性球菌生长,则可确诊为菌血症。菌血症是因某种革兰阳性球菌致病菌占优势菌群生长所致的感染,应选用可覆盖临床常见革兰阳性球菌致病菌(如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及链球菌属等)的药物进行治疗,但不排除常见革兰阴性杆菌特别是耐药型肠杆菌引起宫腔局部感染的风险。故临床药师在参与患者会诊时,推荐继续延用碳青霉烯类药物进行抗感染治疗,得到医师采纳。

患者入院第4天,宫腔分泌物与血培养均显示溶血性链球菌,医师予亚胺培南西司他丁联合万古霉素进行抗感染治疗。有研究表明,侵入性链球菌易在产科患者分娩过程中通过破坏黏膜或皮肤屏障而使患者患病[3]。链球菌性产褥期败血症患者的临床表现为发热、腹痛、低血压、心动过速或白细胞增多等。考虑本例患者存在耐甲氧西林葡萄球菌感染的可能性,不能排除多种致病菌混合感染的风险,故临床医师经验性加用万古霉素进行抗感染治疗,该处用药选择略有牵强,但仍可视为选用基本合理。

患者入院第5天,送检标本药敏试验结果提示化脓性链球菌培养阳性,对氨苄西林、头孢曲松、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素敏感,对红霉素耐药。临床医师与临床药师沟通后,予停亚胺培南西司他丁及万古霉素,改为敏感药物头孢曲松钠进行抗感染治疗,同时加用敏感药物左氧氟沙星双联抗感染治疗。头孢曲松是经典的第三代头孢菌素类抗菌药物,可与细菌体内青霉素结合蛋白相结合,抑制细菌细胞壁的合成,进而发挥杀菌作用,且该药对大多数革兰阳性及阴性菌的β-内酰胺酶(青霉素酶及头孢菌素酶)稳定性高;左氧氟沙星为氧氟沙星左旋体,可抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶Ⅱ)活性而阻碍细菌DNA复制,对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌具有良好的抗菌作用,同时还可覆盖可能致病的非典型病原体。由于患者使用左氧氟沙星后可能出现光毒性不良反应,临床药师提示护师:该药品需在避光条件下保存或静脉滴注使用,患者接受该药物治疗周期内避免过度阳光或人工紫外线照射。

患者入院第8天,在使用敏感抗生素治疗的前提下仍出现发热、腹部创口压痛明显,因腹部B超提示剖宫产切口处皮下18 mm×21 mm×10 mm的不均质低回声,不排除切口感染可能。医师予局部麻醉,打开原切口1 cm,见陈旧性积血涌出,予清洁换药,外敷大黄、芒硝。通过手术切口或放置引流管等方式及时引出脓液或渗出液,可降低或避免因血液及组织液的渗出或局部脓液瘀滞而引起的感染风险[9]。在全程足量应用覆盖敏感菌群的抗感染药物前提下,通过影像学检查明确患者存在感染局部病灶,医师需及时通过手术对局部血肿行切开引流术,并结合多种治疗方案进行有效的抗感染处理[10]。对于药物治疗疗程,建议用药至患者体温恢复正常、症状消退后72～96 h,并评估局部感染灶是否得以控制或消退[8]。患者入院第9天,在腹部切口予切开引流出少许陈旧性积血后,腹部压痛较前减轻,挤压后无明显渗出。入院第10天,各项感染指标基本恢复正常。

综上可见,临床药师通过参与产褥期感染患者的抗感染药物治疗过程,提出用药建议,通过会诊的方式与产科医师结合,优化患者药物治疗方案,达到了更佳的药物治疗效果。临床药师参与专科临床会诊时,药师可将临床专科药学知识与临床实际相结合,有助于提高药师对专科药物治疗问题的分析与解决能力,还有助于促进临床合理用药,提高患者临床疗效。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。